Вирусные поражения гениталий у женщин. Мелехова Н. Ю. Часть I.

Мелехова Н. Ю., г. Смоленск

Из монографии третьего переиздания переработанного и дополненного, которое содержит основные данные по клинике, диагностике и терапии вирусных сексуально-трансмиссивных заболеваний. Автором показан широкий спектр противовирусной активности системного противовирусного препарата Панавир и его применения в практике гинекологов, дерматологов, венерологов и врачей других специальностей.

Мелехова Наталья Юрьевна, доктор медицинских наук.

Кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС Смоленской государственной медицинской академии (зав. проф. А.Н.Иванян)

Рецензент: профессор кафедры акушерства и гинекологии Смоленской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук Сергей Борисович Крюковский.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АЭ - атипичный эпителий

БВ - бактериальный вагиноз

ВПГ- вирус простого герпеса

ВПЧ - вирус папилломы человека

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барра

ГГ - генитальный герпес

ЗППП - заболевания, передаваемые половым путем

ЗТ - зона трансформации

ИППП - инфекции, передавемые половым путем

МПЭ - многослойный плоский эпителий

М - мозаика

П - пунктация

ПВИ - папилломавирусная инфекция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

УБЭ - уксусно-белый эпителий

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦИН - цервикальная интраэпителиальная неоплазия

ВВЕДЕНИЕ

Инфекции, передаваемые половым путем, занимают особое место в структуре общей заболеваемости. Их значимость обусловлена тем, что эти болезни затрагивают органы и ткани, относящиеся к репродуктивной системе.

За последние годы в мире отмечается тенденция к росту сексуально -трансмиссивных заболеваний, что в первую очередь отмечается в странах с высоким уровнем экономического развития, а в последнее время и развивающихся (Аполихина И.А., 1999). Это во многом связано с изменением образа жизни людей и, как следствием этого, изменением особенностей сексуального поведения, ранним началом половой жизни, частой сменой половых партнеров, курением. Рост ИППП происходит на фоне роста токсикомании, наркомании, алкоголизма.

По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется более 300 млн. больных ИППП. Эпидемиологическая ситуация с заболеваниями, обусловленными инфекциями, передаваемыми половым путём, в последние годы принимает в Российской Федерации угрожающий характер. Заболеваемость населения этими инфекциями составляет около 0,8%. За последние годы зарегистрировано около 2-х млн. пациентов, из них женщин в 2 раза больше, чем мужчин с данной патологией. Уровень заболеваемости хламидиозом увеличился на 40%, количество больных трихомониазом увеличилось в 5 раз, уреоплазмозом и микоплазмозом - в 3,5 раза (Прилепская В.Н., 2001) Наибольшая заболеваемость регистрируется среди женщин возрастной группы 18-19 лет.

Особенно отмечается увеличение заболеваний, передаваемых половым путём, вирусной этиологии (Filds B., 1999). Инфицирование вирусом простого герпеса (ВПГ), цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ) и папилломавирусом возросло более, чем в 5 раз по сравнению с 1992 годом. Это связано с тремя основными аспектами. Во-первых, с высокой частотой распространения (в 2000 году среди гинекологических больных с ИППП вирусная природа установлена в 25,4% случаев). Так, статистические цифры Центра инфекционных заболеваний в Атланте показывают, что вирусные поражения гениталий встречаются не реже, чем гонорея и в 3 раза чаще, чем вагинальный трихомониаз. Во-вторых, вирусные поражения гениталий чрезвычайно сложны для диагностики, особенно латентная форма, при которой, несмотря на наличие вирусов, морфологических изменений в ткани не наблюдается и иногда вызывает хроническую инфекцию.

Наибольшую опасность представляют те вирусные инфекции, чья связь с актом канцерогенеза убедительно доказана. Онкологические заболевания являются одной из основных причин смертности и инвалидизации населения молодого репродуктивного возраста в развитых странах, и это является проблемой высокой социальной значимости, заслуживающей самого пристального внимания (Шаимаданова и соавт., 2002).

За последнее десятилетие в мире апробировано и применяется множество способов диагностики и терапии вирусных поражений гениталий. Если для диагностики вируса герпеса, цитомегаловируса, вируса Эпштейн-Барра широко применяются методы иммуноферментного анализа, определения антител в сыворотке крови, то единственным адекватным и достоверным диагностическим методом диагностики вируса папилломы человека является полимеразная цепная реакция. Начато внедрение Дот-блот-гибридизации для выявления небольшого числа вирусных геномов.

В программе Министерства здравоохранения Российской федерации указано на необходимость внедрения новых современных методов диагностики ИППП вирусной этиологии, которыми, по мнению ряда авторов, являются полимеразная цепная реакция и Дот-блот-гибридизация (Роговская С.И.,2002).

Общеизвестно, что вирусные поражения гениталий отличаются длительным, рецидивирующим течением, высокой контагиозностью, выраженным иммунодефицитом как системным, так и местным, вариабельностью проявления, что обусловливает трудности терапии, а иногда и полное отсутствие эффекта от проводимого лечения.

Предложено множество противовирусных химиотерапевтических препаратов для лечения герпесвирусной инфекции, иммунокорректоры, иммуностимуляторы, вакцины. Однако все они не являются специфичными и имеют множество побочных эффектов.

Новый противовирусный препарат ПАНАВИР является оригинальным лекарственным средством, созданным на основе физико-химических процессов выделения биологически активных веществ из быстро делящихся клеток растений (Сергиенко В.И., 2002). Препарат является растительным биологически активным полисахаридом, относящимся к классу гексозных гликозидов. Исследования показали высокую противовирусную активность в отношении различных ДНК - и РНК - содержащих вирусов (Чернова Н.И., 2002).

Целью нашей монографии является обобщение клинического опыта, диагностики и терапии вирусных поражений гениталий, вызванных вирусом простого герпеса 2-го типа, вирусом цитомегалии и папилломавирусом. Нами накоплен большой клинический опыт в плане диагностики и терапии данных заболеваний и особенно заболеваний, обусловленных вирусом папилломы человека.

ПОРАЖЕНИЕ ГЕНИТАЛИЙ ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМ ЧЕЛОВЕКА

Папилломавирусные инфекции давно известны. Они описаны ещё врачами Древней Греции под названием «кондиломы». Называли их также половыми бородавками. В конце 60-х годов ХIХ века, когда появились методические возможности изучения вирусной инфекции, из половых бородавок выделили вирусы. В 1956 году введён термин «койлоцитоз», который характеризует специфические изменения клеток при папилломатозе. Изменения на шейке, неразличимые невооружённым глазом, которые могут быть обнаружены только методом кольпоскопии, цитологии и гистологии, были описаны в 1976 году. Эти изменения назвали «некондиломатозной бородавчатой вирусной инфекцией», и они довольно часто обнаруживались в очагах CIN (цервикальной интраэпителиальной неоплазии). Позднее были выделены и типированы различные виды вируса папилломы человека и проведена параллель между ВПЧ и раком шейки матки(2).

Генитальная папилломавирусная инфекция (ПВИ) является распространенным заболеванием, передаваемым половым путем. Ее частота колеблется, по данным разных авторов, от 5 до 87,9%, что зависит от региона проживания, социального статуса больной, наличия субклинических форм ПВИ и методов диагностики (7,11,25) В работах большинства авторов в течение последних лет доказано прямое участие вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии рака шейки матки (7,8,9). Рак шейки матки является актуальной проблемой онкогинекологии, занимая у женщин 2-е место по частоте возникновения после рака молочной железы. Рост онкопатологии шейки матки связан, по мнению многих авторов, прежде всего с ростом инфицирования вирусом папилломы человека среди молодых женщин. Многочисленные эпидемиологические исследования подтвердили причинную связь между папилломавирусной инфекцией и развитием цервикальных интраэпителиальных неоплазий шейки матки (11,13). Этиологическая значимость ВПЧ определяется необходимой частью для создания опухолевого процесса.

ВПЧ- икосаэдрический, ДНК-содержащий вирус, относящийся к семейству паповавирусов с двухцепочечной ДНК.

Геном ВПЧ функционально делится на два основных фрагмента: поздний и ранний. Ранний фрагмент генома ВПЧ занимает около 70 % и осуществляет реализацию двух основных функций: репродукцию вируса и трансформацию клеток, пораженных ВПЧ. Вирусный геном существует в двух формах: эписомальной и интегрированной. Установлено, что в клетках ЦИН вирус находится в эписомальной форме, а в опухолевой ткани - в интегрированной (5,50).

ВПЧ не содержит липидов и инактивируется растворителями жиров.

Основной мишенью для ВПЧ-инфекции является эпителиальная выстилка аногенитального тракта. Вирус папилломы человека высоко контагиозен, его инкубационный период - от 4 недель до 8 месяцев, а в среднем - 3-4 месяца. Однако в ряде исследований указывается, что наличие вируса в организме может существовать и насколько лет, не вызывая плоскоклеточных повреждений, и необходимы какие-либо инициирующие факторы для развития повреждения тканей(51).

Эпителиальные поражения на коже и слизистых высококонтагиозны, быстро передаются от человека к человеку, известны случаи метастазирования. Вирус папилломы размножается в глубоких слоях кожи и слизистой, но наиболее интенсивно идет процесс размножения в поверхностных слоях.

Клетки поверхностного слоя в процессе деления перемещаются к поверхности, затем перестают делиться, становятся резервуаром для репликации вируса.

По данным Европейской ассоциации по генитальным инфекциям и неоплазии, 10% случаев ПВИ спонтанно регрессируют в течение 3-4 месяцев. Однако даже после исчезновения вируса могут сохраняться субклинические проявления инфекции, которые переходят в клиническую фазу у женщин с нарушением иммунитета (18,19).

ВПЧ способен персистировать в промежуточном слое многослойного плоского эпителия шейки матки достаточно долго, что дает большое количество рецидивов заболевания. Однако частое инфицирование и спонтанный регресс заболевания характерны для молодых пациенток и особенно для подростков. У женщин перименопаузального возраста ВПЧ персистирует в организме годами и чаще вызывает неопластические процессы.

В настоящее время выделено около 100 типов вируса папилломы человека. 70 из них являются тропными к эпителию человека.

Остроконечные кондиломы гениталий чаще всего (95%) содержат ДНК ВПЧ 6 и/или 11 типа, однако могут иметься и 2, 16, 30, 40, 41, 42, 44, 45, 54, 55, 61 типа, диагностика этих поражений не вызывает особой трудности ввиду выраженной клинической картины (25,26).

Наибольший интерес вызывают типы ВПЧ, индуцирующие цервикальные интраэпителиальные неоплазии, чаще это 16. 18, 31, 33 типы, но при ПЦР - исследовании выявляются 30,33, 34,40,42,43,44, 45,51,52,56,57,58,59.61,62,64,66,67,69. Возможна ассоциация различных типов вируса как между собой, так и с ВПЧ 6,11,26 и другими типами. Аногенитальный рак ( кроме рака шейки матки) ассоциирован с ВПЧ 6,16, 18, 11, 31,33, злокачественные перерождения остроконечных кондилом в опухоль Бушке-Левенштейна происходят очень редко и ассоциируются, как правило, с ВПЧ 6 и 11 типов. На основании данных исследований и большого клинического опыта, все типы ВПЧ разделены на ВПЧ высокого, среднего и низкого онкологического риска. ВПЧ 6 и 11 типов относятся к низким онкотипам, 16, 18,31 и 33 типы являются высокоонкогенными, 42, 48,45 и другие относятся к ВПЧ среднего онкотипа.

Внедрение ВПЧ в организм требует непосредственного прямого контакта с вирусом. Обычный путь инфицирования - при половом контакте от одного партнера к другому (51,75).

Папилломавирусы инфицируют незрелые, делящиеся клетки, их внедрение происходит через микротравмы, непосредственно в базальный клеточный слой или на границе эпителиев (зона трансформации многослойного плоского эпителия и цилиндрического). Нет доказательств о барьерной роли презерватива. Возможно, инфицирование происходит при мануальном переносе вируса, с кожи мошонки на вульву и далее во влагалище и на шейку матки. По данным ряда авторов, инфицирование вирусом папилломы человека происходит при первом половом контакте, что объясняет высокий процент инфицирования подростков, живущих половой жизнью (25).

Клинически ВПЧ-инфекция проявляется в виде клинической, субклинической и латентной формах. По данным Hendley, Dinsmore (1994), клиническая форма инфекции характеризуется визуальными проявлениями в виде экзофитных и эндофитных кондилом, выделяются бородавки, локализующиеся на вульве, влагалище и шейке матки и симптоматические внутриэпителиальные неоплазии на ранних стадиях (гистологически - койлоцитоз, дискератоз, при отсутствии неоплазии - плоские кондиломы).

Субклиническая форма определяется при расширенной кольпоскопии и пробы с 3% уксусной кислотой, цитологическом исследовании и патоморфологическом исследовании прицельно взятых биоптатов. Она, как правило, является асимптоматической внутриэпителиальной неоплазией на ранних стадиях, характеризуется койлоцитозом, дискератозом при отсутствии признаков плоскоклеточного интраэпителиального повреждения.

Латентная ПВИ характеризуется отсутствием кинических, морфологических или цитологических отклонений при обнаружении ДНК ВПЧ с помощью молекулярно-биологических методов.

По данным Г.Н.Минкиной (1999), остроконечные кондиломы встречаются в 1-5% инфицирования ВПЧ, значительная часть приходится на субклиническую и латентную формы инфекции (25).

За последнее десятилетие установлено, что ВПЧ является критическим фактором развития цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки. Однако длительная персистенция вируса, его спонтанное репрессирование и низкий уровень прогрессии ЦИН в рак дает возможность предположить, что вирус папилломы человека является необходимым, но не достаточным фактором в акте канцерогенеза. Основными кофакторами для прогресса заболевания являются как эндогенные, так и внешние иннициирующие факторы (36,41).

Кофакторами в развитии заболевания являются нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Клеточный иммунитет играет критическую роль в развитии ВПЧ-инфекции. Известно, что пациенты с нарушенным клеточным иммунитетом имеют более высокий уровень ВПЧ, индуцирующий как доброкачественные, так и злокачественные опухоли. Первичными представителями иммунной реакции в ответ на ПВИ являются клетки Лангенгарса, кератиноциты и интраэпителиальные лимфоциты. Все эти компоненты находятся в эпидермисе и цервикальном эпителии, однако их взаимодействие может быть нарушено.

Установлено, что цитотоксическая реакция Т-лимфоцитов на онкоиндуцирующие протеины более часто выявляется у пациенток с ВПЧ без неоплазии. Это подтверждает роль реакции клеточного иммунитета на предотвращение развития заболевания (9,25.41,42,47).

Не исключается и роль генетической предрасположенности к клеточным иммунным реакциям и степени экспрессии цитокинов.

Помимо системы клеточного иммунитета, в патофизиологию ВПЧ-инфекции вовлечен и гуморальный иммунитет, так как обнаружены антитела против вирусных протеинов. При хронической инфекции определяется повышенный уровень антител. Установлено, что значительная часть антител продуцируется интравагинально(52,43).

Нами проводилось изучение местного иммунитета при папилломавирусных поражениях шейки матки. Выявлено значительное снижение секреторного иммуноглобулина А в цервикальном секрете у пациенток с различными степенями распространения ВПЧ (26).

Определенную роль играют факторы неспецифической защиты (цитокины), интерлейкин-2 и гамма интерферон являются иммуностимуляторами и способны ограничивать опухолевой рост, а цитокины интерлейкин 4 и интерлейкин 10 являются ингибиторами имунитета и соответственно могут стимулировать опухолевой рост (30).

Нами проведен анализ содержания ИЛ-1 и ФНО (фактора некроза опухоли) в сыворотке крови больных с поражением шейки матки вирусом папилломы человека. Отмечено достоверное увеличение как ИЛ-1, так и ФНО в зависимости от распространенности процесса на шейке матки и степени плоскоклеточного интраэпителиального повреждения (26).

Основными противовирусными цитокинами являются интерфероны. Они проявляют антипролиферативную и иммуномодулирующие функции. Интерфероны индуцируют апоптоз (запрограммированную гибель клеток) и играют роль в ограничении распространения вируса и повышении антивирусного статуса инфицированных клеток.

Другим инициирующим фактором прогресса канцерогенеза является коинфицирование другими сексуально-трансмиссивными заболеваниями. Нами проведен анализ инфицирования ИППП среди женщин с поражением шейки матки вирусом папилломы человека.

На основании ПЦР - диагностики, иммуноферментного анализа и ДНК- исследования нами проведен сравнительный анализ с пациентками без поражений шейки матки вирусом папилломы человека (2,11,20,48).

Нами проведен анализ выявления сексуально-трансмиссивных заболеваний у женщин с папилломавирусными поражениями гениталий по сравнению с пациентками, не имеющими патологии шейки матки и являющихся отрицательными на ДНК ВПЧ. Данные представлены в таблице (15,26).

Заболеваемость ИППП среди пациенток с ВПЧ и без ВПЧ

Заболевание	Пациентки с ВПЧ, абс. п=58	Пациентки с ВПЧ, %	Пациентки без ВПЧ, абс. п=100	Пациентки без ВПЧ, %
Candida alb/	12	18	5	5
Chlamidia Trahom.	11	12	3	3
Ureaplazma Ur.	16	25	8	8
Micoplazma Hom.	8	8	2	2
Herpes 2	5	7	3	3
Cytomegalo-Virus.	5	7	3	3
Neisseria gn.	1	1	-	-
Eps. Barr vir.	6	6	1	1
ВСЕГО	64	112	25	25

Как видно из данных таблицы, заболеваемость ИППП в группе пациенток с ВПЧ почти в 5 раз превышает ее в группе здоровых пациенток. Это, по нашему мнению, и на основе литературных данных, связано с некоторыми экзогенными факторами, инициирующими прогресс ВПЧ.

---

Задать вопрос

Отзывы о Панавир, вопросы, комментарии врача

Есть вопрос? Задайте!