Клиническая эффективность Панавира в терапии папилломавирусной инфекции

ФГУ Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации, Екатеринбург

* Тверская Государственная Медицинская Академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации, Тверь

* ГУ НИИ физико-химической медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации, Москва

Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Кузнецова Ю.Н., Дубенский В.В., * Гармонов А.А., * Чхатвал Н.А., * Максимов М.О., * Литвин А.А. ▪ , Стовбун С.В. ▪ , Сергиенко В.И. ▪ Калинина Т.С.

Резюме

В настоящей работе проведен анализ результатов клинического исследования эффективности и безопасности применения противовирусного препарат Панавир в комбинированной терапии папилломавирусной инфекции урогенитального тракта. Результаты исследования, в котором приняли участие 95 пациентов, свидетельствуют, что парентеральное введение 5 мл. 0,004 % раствора Панавир (на курс 5 введений) является эффективным и безопасным способом терапии манифестных проявлений папилломавирусной инфекции урогенитального тракта, способствует удлинению межрецидивного периода, прекращению вирусовыделения со слизистых оболочек мочеполовых органов и уменьшению количества местных деструктивных воздействий, обладает модулирующим действием на иммунитета пациентов.

В последние десятилетие во всем мире и России отмечается заметный рост папиллома-вирусной инфекции (ПВИ) [ 1, 2 ] . Известно, что почти 8% здорового населения выделяют с мочой вирус папилломы человека 16 типа, а среди женщин, пациенток гинекологических клиник, этот показатель достигает 49% [ 5 ] .

Заболевание передается преимущественно половым и контактно-бытовым путем, при прохождении новорожденных через инфицированные родовые пути, ряд авторов указывает на возможность гематогенного пути распространения инфекции [ 1, 2, 7, 24, 29 ] .

Риск инфицирования зависит от характера сексуального поведения и встречается преимущественно у лиц сексуально-активного возраста (до 30 лет) с частой сменой половых партнеров. Кроме поражения аногенитальной сферы встречаются поражения в виде папилломатозов гортани, трахеи и бронхов [ 1, 7, 12, 23 ] . При этом орально-генитальный секс является одним из возможных путей передачи вируса папилломы человека и развития ПВИ особенно на языке [ 12 ] . Аспирация цервикального и вагинального отделяемого в родах, приводит к перинатальной ПВИ и развитию у новорожденных и детей младшего возраста респираторных папилломатозов (с поражением гортани, трахеи и бронхов) [ 12 ]

Урогенитальная ПВИ вызывается вирусом папилломы человека (ВПЧ), который относят к подгруппе А семейства Papovaviridae . В настоящее время известно более 70 типов ДНК ВПЧ [ 1, 15, 24, 26, 27 ] .

Клинические особенности, гистологическая картина, течение ПВИ во многом зависят от типа ДНК ВПЧ в каждом конкретном случае. От 8% до 14% случаев заболевания связано более чем с одним типом ВПЧ. Генитальные ВПЧ делятся на три группы: полностью доброкачественные, низкоонкогенные типы - 6 и 11; среднего онкогенного риска (33, 35, 39, 40, 43, 51,56, 58); высокоонкогенные - 16 и 18). Почти 90% аногенитальных бородавок вызваны вирусами 6 и 11 типов. ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33 и 35 чаще поражают аногенитальную область и могут быть ассоциированы с другими заболеваниями передающимися половым путем [ 1, 6, 25 ] . Разные типы вируса папилломы человека вызывают отличные друг от друга заболевания, так HPV -6,11 – генитальные кондиломы, HPV -11 папилломы гортани и генитальные кондиломы, HPV -6,11 - гигантские кондиломы («опухоль Бушке-Левенштейна») [ 3 ] .

ВПЧ инфицирует клетки эпителия, вызывая доброкачественные и злокачественные неоплазии. У 60% женщин с бородавками аногенитальной области имеется сопутствующая цервикальная интерэпителиальная неоплазия (ЦИН) в субклинической форме [ 14, 17, 28 ] .

Проникновение ВПЧ 16 и 18 в цервикальную переходную зону, способствует развитию карциномы шейки матки [ 17, 18, 21, 27 ] . С онкогенными типами ВПЧ-16,18 предпожительно связаны болезнь Бовена и анальные карциномы [17, 19, 20, 22 ] .

В настоящее время не существует этиотропной терапии, п рактически отсутствует системное лечение. Т ерапия манифестных форм ПВИ носит комплексный характер и включает использование ц итотоксических препаратов (подофиллин, подофиллотоксин, 5-фторурацил), физическую или химическую деструкцию назначение иммунотропных препаратов (интерфероны и их индукторы, вакцины, экзогенные иммуномодуляторы естественного происхождения). Лечение кондилом должно быть направлено на полное исчезновение высыпаний или, по крайней мере, длительную ремиссию. Однако ни при одном из используемых методов терапии ПВИ не происходит полного разрушения кондилом и элиминации вируса из организма, частота рецидивов составляет не менее 20-30 %.

Наиболее клинически эффективным направлением лечения ПВИ представляется комбинированное применение деструктивных методов удаления папиллом в сочетании с противовирусной и иммуномодулирующей терапией. Таким образом, поиск и внедрение в клинику новых противовирусных препаратов является актуальным и перспективным направлением в создании новых эффективных методических подходов в терапии инфекций, вызванных ВПЧ. В данном аспекте определенный интерес представляет отечественный препарат Панавир, позиционируемый в качестве противовирусного лекарственного средства растительного происхождения для лечения герпесвирусных инфекций и клещевого энцефалита [9, 10, 11, 13]. Для клинического применения разработана и зарегистрирована лекарственная форма в виде изотонического раствора с концентрацией препарата 0,004%.

В эксперименте противовирусные свойства препарата выявлены в отношении инфекций, вызываемых самыми разными вирусами, как ДНК, так и РНК-содержащими (ВПГ-1, ВПГ-2, цитомигаловирусом, вирусом гепатита С, гриппа А, В, аденовирусами), что свидетельствует о поливалентном характере противовирусной активности нового препарата. Характерными особенностями спектра противовирусной активности Панавира является ингибирование синтеза вирусных белков и повышение жизнеспособности клеток в присутствии вирусов в культуре клеток, снижение титров вирусов в культуре клеток и в эксперименте на животных, увеличение латентного периода развития экспериментальной инфекции in vitro и in vivo , митогенная активность в реакции бласттрансформации лимфоцитов, способность индуцировать лейкоцитарный интерферон g и a у здоровых добровольцев [ 5, 8, 13].

Предварительные данные о положительном терапевтическом эффекте Панавира в отношении ПВИ, часто сочетающейся с герпесвирусной инфекцией, явились основанием для проведения исследований клинической эффективности, переносимости и безопасности 0,004 % раствора препарата Панавир для парентерального введения при лечении рецидивирующих аногенитальных бородавок. В исследование, проведенном в Уральском НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии и Лечебно-диагностическом центре Тверской государственной медицинской академии, было включено 95 пациентов (46 мужчин и 49 женщин) с рецидивирующим течением манифестных форм ПВИ урогенитального тракта (аногенитальные бородавки) в возрасте от 18 и до 50 лет, проходящих лечение в амбулаторных условиях.

Препарат Панавир (5 мл. 0,004 % раствора) применяется парентерально (внутривенно струйно) 1 раз в день через 48 часов 3 введения в первую неделю лечения, затем 2 введения через 72 часа во вторую неделю терапии (всего на курс в течение 2 недель 5 введений препарата). Препарат применялся в сочетании с деструктивными методами удаления аногенитальных бородавок (криодеструкция или радиоволновая хирургия , девитализация пораженных тканей раствором солкодерм ). У 39 пациентов с ограниченными и распространенными формами экзофитных кондилом кожи и слизистой оболочки и с гигантскими кондиломами, с поражениями слизистой влагалища и шейки матки, кондиломы удаляли на 5-6 сутки от начала противовирусной терапии с помощью аппарата радиоволновой хирургии «Сургитрон» (фирмы «Эллман»).

При удалении эндоуретральных кондилом (9 пациентов) с 10 дня от начала применения препарата Панавир использовали эндоуретральное облучение низкоэнтенсивным красным лазером. У 47 пациентов Панавир назначался одновременно с деструктивным воздействием жидким азотом (криотерапия). Обследование пациентов до начала терапии Панавиром показало высокую инфицированность урогенитального тракта этих пациентов различными патогенами. Сочетанность ПВИ с инфекциями, передаваемыми половым путем (хламидии, уреа- и микоплазмы, ВПГ, ЦМВ), наблюдали у от 65,3 до 91,3% пациентов, принявших участие в данных исследованиях. ПВИ сочеталась наиболее часто с хламидиозом (до 61,5%) и с вирусными заболеваниями (20,4-24,2%). Лечение сопутствующих бактериальных инфекций проводилось до назначения Панавира в соответствии с существующими стандартами без использования иммунотропных препаратов.

У всех пациентов после проведенного курса комбинированной терапии наблюдали регресс высыпаний на коже наружных половых органов и слизистых оболочках урогенитального тракта. Ограниченные формы экзофитных кондилом уменьшались в размерах с 2- 3 дней лечения, с полным исчезновением у 79,1% больных к 12 - 14 дню. При лечении распространенных форм и гигантских кондилом, эпителизация после удаления наступала на 10-12 сутки (в зависимости от размеров дефекта). Эффективность лечения ПВИ на стенках влагалища и шейки матки составила 100% (3 больных). Прекращение выделения ВПЧ 16, 18-го типов со слизистой цервикального канала отмечено у 19 из 21 пациенток (90,5 %) при обследовании через 2 недели от начала применения и через 3, 6 и 12 месяцев после окончания терапии Панавиром. Рецидивы заболевания в течение года наблюдали у 4 - 9% больных. Наибольшая доля наблюдаемых в течение года после применения исследуемой схемы терапии ПВИ рецидивов была характерна для распространенных форм заболевания и гигантских кондилом , что потребовало назначение повторного курса противовирусной терапии.

Переносимость препарата оценили как отличную (отсутствие побочных эффектов) – 90 пациентов (93,9 %), хорошую (незначительно выраженная общая слабость) после 1-го введения препарата – 5 (4,1 %). В последних случаях п ациенты отмечали выраженную слабость и головокружение после 1-го парентерального введения Панавира, которые, однако, не потребовали отмены препарата; последующие инъекции пациенты переносили хорошо. Аллергических реакций не было выявлено ни у одного пациента. .При общеклинических исследованиях у всех пациентов до и после применения не было выявлено достоверных изменений в общем анализе крови и в общем анализе мочи, что позволяет судить о безопасности применения противовирусного препарата Панавир при ПВИ.

Таким образом, проведенное клиническое исследование свидетельствует о высокой эффективности Панавира в лечении больных урогенитальной ПВИ. Как показывает наблюдение за пролеченными пациентами в течение года, доля возникновения рецидивов ПВИ после комплексного лечения инфекции с применением системного введения препарата Панавир составляет максимально 9%, регистрируемых в случае распространенного инфекционного процесса. При этом результаты исследования УрНИИ дерматовенерологии и иммунопатологии свидетельствуют об увеличении у этих пациентов межрецидивного периода в 3-4 раза.

Не вызывает споров и дискуссий вопрос актуальности лечения вирусных поражений гениталий у женщин. На одно из первых мест выходят ПВИ шейки матки, являющиеся предшественником цервикальных интраэпителиальных неоплазий и затем рака шейки матки. В данном аспекте результаты о п рекращении вирусовыделения (ВПЧ 16-го, 18-го типов) со слизистой цервикального канала у 90,5 % пациенток с сочетанным поражением урогенитального тракта папилломавирусной инфекцией (аногенитальные бородавки + ВПЧ высокого онкогенного риска) заслуживают о собого внимания.

Анализ иммунного статуса пациентов с ПВИ, принявших участие в исследовании, показал, что комплексное лечение с системным введением Панавира сопровождалось восстановлением интерфероногенеза- α и - γ , показателей клеточного иммунитета и естественной резистентности. Эти данные согласуются с результатами исследований влияния Панавира на иммунограмму пациентов, страдающих герпес-вирусными, в том числе рецидивирующими, инфекциями и больных клещевым энцефалитом [13].

Таким образом, парентеральное введение 5 мл. 0,004 % раствора Панавир (на курс 5 введений) является эффективным и безопасным способом терапии манифестных проявлений папилломавирусной инфекции урогенитального тракта, способствует удлинению межрецидивного периода, прекращению вирусовыделения со слизистых оболочек мочеполовых органов и уменьшению количества местных деструктивных воздействий, обладает модулирующим действием в отношении иммунитета пациентов.

Таблица 1. Оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии папилломавирусной инфекции урогенитального тракта препаратом Панавир.

	До лечения	После терапии препаратом Панавир
Наличие высыпаний (кол-во пациентов)	95	0 *
Выявление ВПЧ 16, 18 типов в соскобах цервикального канала (кол-во пациентов)	21	2 *
Наличие рецидивов заболевания (кол-во пациентов)	49	3 *
Количество рецидивов в год	3,96 ± 0,98 *	1,67 ± 0,29 *
Количество местных процедур (криотерапия)	7,16 ± 1,46 *	3,18 ± 0,69 *
Наличие рецидивов заболевания (кол-во пациентов) Нераспространенные формы ПВИ Распространенные формы ПВИ и гигантские кондиломы ПВИ на стенках влагалища и шейки матки	24 18 3	1 2 0