Генитальная папилломавирусная инфекция

Государственное учреждение Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф.Владимирского. Факультет усовершенствования врачей

Генитальная папилломавирусная инфекция (ПВИ) Учебное пособие, Москва

Авторы: А.В.Молочков – д.м.н., профессор, Д.В.Лавров, М.А.Гуреева

Рецензенты: А.Н.Хлебникова – д.м.н., профессор кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова, Е.В.Дворянкова – д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии ФПКМР РУДН

Утверждено: Б.В.Агафонов – д.м.н., профессор, Декан факультета усовершенствования врачей, МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского

В учебном пособии приведены данные об этиологии и патогенезе папилломавирусной инфекции, клинические разновидности проявлений папилломавирусной инфекции, современные подходы к диагностике и лечению клинических проявлений папилломавирусной инфекции. Авторы предлагают комплексный метод лечения генитальной папилломавирусной инфекции основанный на методах иммунотропной и противовирусной терапии в сочетании с локальной деструкцией новообразований.

Учебное пособие для врачей предназначено для врачей дерматовенерологов и онкологов.

Генитальная папилломавирусная инфекция ПВИ является одной из самых частых инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Только в США ею поражено около 20 млн. и ежегодно заражается 5,5 млн. человек /17/. Чрезвычайная опасность и важная социальная значимость этой инфекции обусловлена ее этиологической ролью в развитии практически всех случаев рака шейки матки, около 50% других раков аногенитальной области, а также целого ряда разновидностей злокачественных новообразований верхних дыхательных путей и кожи /19, 24/. Половой путь является основным способом передачи ПВИ, что было доказано в 1954 году. Barrett установил факт поражения генитальными кондиломами при гетеросексуальных половых сношениях, при этом выявлено, что у гомосексуалистов передача инфекции отмечается в 5 - 10 раз чаще, чем у гетеросексуалов. Теохаров Б.А. в 1968 г. вывел средний показатель риска инфицирования ВПЧ, который составил - 69% случаев. При этом известно, что существует тенденция увеличения риска заражения на 4-5 % с каждым половым партнером.

В России официально регистрируются лишь случаи аногенитальных (венерических) бородавок, интенсивный показатель заболеваемости ими, составивший в 2004-2005 гг 32,9 случая на 100 тысяч населения, что свидетельствует об эпидемическом характере распространенности этой категории ПВИ /5/. В то же время даже с учетом 10-кратного роста регистрируемой за последние 10 лет заболеваемости ПВИ /7/, эти цифры не отражают масштабов ее истинной распространенности. Во многом это связано со сложностью диагностики субклинических и латентных форм инфекции.

При половом заражении ВПЧ-инфекция чаще всего приводит к развитию аногенитальных бородавок, классической формой которых являются остроконечные кондиломы - доброкачественные мягкие папилломатозные разрастания, расположенные, как правило, в аногенитальной области и обычно обусловленные ВПЧ-6 и 11 и реже другими, в том числе высокоонкогенными, типами ВПЧ. В целом же не менее 35 типов ВПЧ (16,18 и др.) вызывают дисплазию и рак половых органов (шейки матки, вульвы, влагалища, полового члена), гортани и заднего прохода /3/.

Пик частоты ВПЧ-инфекции гениталий приходится на 18-25 лет это возраст наивысшей половой активности. После 30 лет ее распространенность снижается, но существенно возрастает частота дисплазий и рака шейки матки, причем пик частоты последнего приходится на 45 лет.

К числу важных в эпидемиологическом и клиническом отношении особенностей ПВИ-инфекции, наряду с ее нередким субклиничексим течением, являются длительность инкубационного периода (от нескольких месяцев до нескольких лет), что также существенно затрудняет ее диагностику и лечение /12/.

Этиология ПВИ

ВПЧ относятся к роду А семейства паповавирусов (Papovaviridae). Вирионы не имеют оболочки, диаметр их равен 50-55 нм. Геном представлен двуспиральной кольцевидно скрученной ДНК, включает около 8000 основных пар и кодирует всего 8 открытых рамок считывания. В процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов. Ранние белки (“early”), контролирующие репликацию вируса, транскрипцию и клеточную трансформацию, кодируются онкопротеинами Е6 и Е7. Поздние белки (“late”) L1 и L2 кодируют структурные белки вириона. Белок L1 формирует капсомеры. Белки Е1 и Е2 регулируют репликацию вирусной ДНК и экспрессию генов. Онкогены Е6 и Е7 всегда выявляются в опухолевых клетках зараженных ВПЧ, в то время как другие фрагменты вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной персистенции.

В инфицированных эпителиальных клетках на начальных стадиях вирусный генетический материал персистирует в эписомальной форме, при этом клетка способна продуцировать вирусные частицы. На более поздних стадиях геном вируса интегрирует в клеточный геном, и способность к репродукции вируса утрачивается. Интеграция вирусной ДНК в клеточную может индуцировать несколько важных событий. Во-первых, она часто сопровождается потерей вирусного материала, при этом обязательно обеспечивается сохранение генов Е6 и Е7; во-вторых, независимо от делеций вирусный геном в интегрированной форме не способен к полной репликации; в-третьих, индуцируется нестабильность клеточного генома. Так, показано, что в канцерогенез шейки матки вовлечены определенные участки хромосом, что указывает на множественность генетических нарушений в опухолевой клетке. При интеграции вирусного генома в клеточный не только сохраняется транскрипция вирусных генов, прежде всего Е6 и Е7, но и активируется транскрипция некоторых клеточных генов.

Обнаружение существенных различий в спектре синтезируемых этой опухолью ДНК, указывает на разнообразие генетических механизмов, вовлеченных в процесс канцерогенеза, обусловленного ВПЧ. В частности, белки Е6 и Е7 могут инактивировать белки-супрессоры опухолевого роста р53 и рRb105 соответственно. Кроме того, указанные онкобелки влияют на некоторые белки-циклины и циклин-зависимые киназы, являющиеся регуляторами цикла деления клетки /16, 23/.

В настоящее время доказано, что ВПЧ является онкогенным вирусом, связанным не только с цервикальными и аногенитальными раками, но и с плоскоклеточным раком гортани, предстательной железы, кожи /1/ и др. (особенно на фоне иммуносупрессии).

Патогенез ПВИ

Чаще всего в ткани генитальных опухолей обнаруживаются ВПЧ-6,11,16,18,31,33,35,41,42, причем у одного больного может быть несколько типов ВПЧ одновременно. ВПЧ инфицирует пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя эпителия через механические, бактериальные и другие микроповреждения.

Репликация ДНК ВПЧ происходит в клетках базального слоя, поэтому методы лечения, направленные только на удаление поверхностного слоя эпидермиса, неэффективны и сопровождаются рецидивом заболевания, так как инфицированные клетки служат постоянным источником заражения других эпителиальных клеток.

После инфицирования ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки, особенно это касается клеток шиповатого слоя, в котором наблюдается клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших только первичную стадию дифференцировки. Эта клональная экспансия связана с их трансформацией и последующей иммортализацией. Трансформация и иммортализация клеток эпидермиса контролируется генами ВПЧ, кодирующими ранние (early) белки Е6 и Е7. При этом наблюдается деформация внутренних слоев эпидермиса и утолщение кожи, а клетки шиповатого слоя при переходе в зернистый оказываются наиболее активными в синтезе вирусной ДНК. Эта фаза жизненного цикла ПВИ включает 2-й этап репликативной дессиминации вируса внутри эпидермиса, в результате чего значительно поражается зернистый слой эпидермиса, при отсутствии экспрессии поздних (late) генов L1 и L2. Последняя, как доказано, наступает на конечной стадии дифференцировки в ороговевающем слое, где и наблюдается активная сборка зрелых вирусных частиц, их выделение из клетки и почкование прямо на поверхности кожи. Именно эти участки кожи инфекционно опасны в отношении контактного заражения.

Иммунопатогенез ПВИ

Иммунный ответ хозяина играет важную роль в предотвращении клинической манифестации ВПЧ-инфекции. ВПЧ вызывает как гуморальный, так и клеточный типы иммунного ответа. Клеточный иммунитет, особенно Т-клеточная иммунная система, играет основную роль как в персистенции очагов ПВИ, так и в их спонтанном регрессе, который имеет место в 90% случаев и может наступить через 6-8 месяцев после начала заболевания.

Роль иммунных нарушений в патогенезе ВПЧ-инфекции подтверждается данными о более высокой частоте ВПЧ-ассоциированных заболеваний у реципиентов трансплантата внутренних органов /13/ и ВИЧ-инфицированных /21/, обнаружении нарушения Т-клеточного иммунитета у больных с генитальными бородавками, снижении количества клеток Лангерганса в очагах цервикальной интраэпителиальной неоплазии, а также большим количеством CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов в инфильтрате регрессирующих генитальных бородавок /22/.

Важная роль клеточного звена иммунитета в патогенезе ВПЧ-инфекции исследована и указывает на полную ремиссию ВПЧ-ассоциированных заболеваний после специфической стимуляции Т-клеточного иммунного ответа на гиперэкспрессию онкобелков Е6 и Е7 (гиперэкспрессия онкобелков Е6 и Е7 на клеточной поверхности возникает при интеграции ВПЧ в геном клетки) /8, 20/.

Необходимо отметить, что онкобелки Е6 и Е7 довольно иммуногены, хорошо распознаются Т-лимфоцитами и проявляют свой эффект через формирование комплексов со специфическими белками - р53 и Rb, которые обычно выполняют в клетке противоопухолевую функцию. У вирусов с высоким онкогенным потенциалом комплексы “Е6-р53” и “Е7-Rb” более стабильны, а инфицированные вирусом клетки неотвратимо становятся раковыми.

Клинические проявления ПВИ

Клинически выделяют 4 типа генитальных бородавок.

1. Остроконечные кондиломы – наиболее частая разновидность генитальных бородавок. Это мягкие папилломатозные фиброэпителиальные разрастания, по внешнему виду напоминающие цветную капусту, часто с мацерированной поверхностью, поражающие, как правило, слизистые оболочки (головка полового члена, наружное отверстие уретры, внутренний листок крайней плоти, малые половые губы, вход во влагалище, шейку матки, анус и анальный канал), реже – ороговевший эпителий (паха, промежность, перианальная область). На слизистых оболочках они более плоские. При гистологическом исследовании роговой слой состоит из паракератотических клеток, зернистый слой отсутствует. Эпидермис в состоянии акантоза и резко выраженного папилломатоза с утолщением и удлинением ветвящихся эпителиальных выростов; характерна вакуолизация верхних слоев эпидермиса. Дерма резко отечная, сосуды ее расширены; отмечаются очаговые воспалительные инфильтраты. В ряде случаев остроконечные кондиломы могут трансформироватьтся в гигантскую кондилому Бушке –Левенштейна.

2. Кератотические бородавки – папулы, имеющие роговой вид и часто напоминающие цветную капусту или себорейный кератоз, обычно располагающиеся на коже ствола полового члена, мошонки, половых губ, паховых складок.

3. Папулезные бородавки - куполообразные папулы диаметром от 1 до 4 мм с гладкой поверхностью (менее роговой, чем кератотической), имеющие цвет сырого мяса и располагающиеся на коже, покрытой полностью ороговевшим эпителием.

4. Плоские бородавки - пятнистые элементы или слегка приподнятые папулы, обычно невидимые невооруженным глазом, располагающиеся на фоне частично или полностью ороговевшего эпителия.

Без лечения генитальные бородавки могут спонтанно инволюцировать (в 90% случаев), длительно персистировать или увеличиваться в размере и количестве, трансформируясь в рак (в 10% случаев). Рак in situ без лечения переходит в инвазивный рак в 36% случаях за 3,8-5,7 лет /19/. С меньшей частотой спонтанной инволюции подвергаются более длительно существующие очаги поражений. Отсутствие спонтанной инволюции генитальных бородавок также может быть связано с повторным инфицированием новыми типами ВПЧ. Реинфекция же одним и тем же типом ВПЧ, встречается не часто, возможно благодаря приобретенному иммунитету.

Прогноз изменения генитальных бородавок зависит от типа ВПЧ их обусловливающих, сопутствующих заболеваний (включая ИППП), или состояния иммунной системы или ко-факторов осложняющих течение заболевания. Например, ухудшение экологической обстановки, повышение ритма жизни, хронические стрессы, наркомания, алкоголизм, нерациональное назначение лекарственных препаратов нередко ведут к развитию иммунодефицитных состояний. Также к манифестации условно-патогенной инфекции способствует беременность, сопровождающаяся системными изменениями иммунорегуляции и, в частности, ингибированием Th1-звена иммунитета.

Если ВПЧ-16 обычно приводит к развитию плоскоклеточного рака, то ВПЧ-18 - к развитию аденокарценомы шейки матки - формы рака с очень плохим прогнозом. Плохим прогностическим факторам является и возраст пациентки/10/. Ранний половой дебют в возрасте моложе 16 лет, большое количество половых партнеров и/или частая их смена может повреждать клеточный иммунитет.

Диагностика ПВИ

Для выявления ВПЧ-инфекции чаще всего применяются молекулярно-генетические методы: неамплификационные (дот-блот, саузерн-блот гибридизация, гибридизация in situ на фильтре и ткани) и амплификационные (ПЦР и Hybrid Capture(HC)-анализ). При сравнении эффективности методов цервикальной цитологии и ПЦР в обнаружении ВПЧ-инфекции установлено, что ПЦР-метод является более чувствительным, чем цитологический.

В то же время ценность ВПЧ-типирования в клинической практике все еще не совсем ясна. Во всяком случае, положительные результаты не являются определяющими в предсказании исхода этой инфекции. Это связано как с возможностью технических ошибок при выявлении ВПЧ риска онкогенности. Необходимо тщательное наблюдение за лицами с обнаруженными у них ВПЧ среднего и высокого риска онкогенности, поскольку клинические и гистологические признаки ВПЧ-инфекции развиваются через 1-8 месяцев после первоначальной экспозиции вируса. Даже не леченные папилломатозные элементы могут регрессировать спонтанно или длительно существовать как доброкачественные и в последующем прогрессировать в предраковые поражения и рак.

Для использования в скрининге и мониторинге терапии тестирования на ДНК ВПЧ и для уверенности в надежности результатов используемый тест должен отвечать ряду требований:

- выявление широкого спектра генотипов ВПЧ высокого онкогенного риска (не менее 10 наиболее распространенных)

- не выделять низкоонкогенные типы ВПЧ, способных влиять на специфичность исследования. Кроме того, важной задачей ВПЧ-теста является возможность определения вирусной нагрузки. При этом выявление вируса в количестве, не превышающем порогового, имеет малое клиническое значение, так как говорит о высокой вероятности спонтанного излечения. При этом, как положительные, должны учитываться только те случаи вирусной нагрузки, которые превышают допустимый порог. В то же время при послеоперационном мониторинге введение порога неоправданно, поскольку выявление вируса даже с низкой нагрузкой может быть маркером рецидива /9/.

Подходы к лечению ПВИ

ВПЧ характерен транзиторный характер, генитальные бородавки редко персистируют, а тем более увеличиваются в размере и количестве и обычно регрессируют спонтанно. Выраженный онкогенный потенциал целого ряда типов ВПЧ, особенно в условиях длительно протекающей иммуносупрессии, ставит проблему лечения генитальных бородавок в разряд весьма актуальных и трудных проблем современной медицины.

В настоящее время детально изучены особенности иммунного ответа при инфицировании ВПЧ. Так известно, что вирус папилломы не поражает антиген-презентирующие клетки (АПК), избегая тем самым прямого пути активации иммунитета. Ранние вирусные белки ВПЧ локализуются в основном в ядре инфицированных клеток, и у больных с ВПЧ-индуцированной дисплазией регистрируется очень слабый иммунный ответ на эти белки. В то же время ранние белки ВПЧ синтезируются активно и индуцируют процессы малигнизации инфицированных клеток. Поздние гены ВПЧ содержат кодоны, которые очень редко используются млекопитающими. За счет этого синтез капсидных белков ВПЧ протекает медленно и в малых количествах, тормозя развитие противовирусного иммунитета. Nees M. и соавт., в 2001 году подтвердили, что длительное использование препаратов ИФН-а2 более чем у 50% пролеченных пациентов с ПВИ не приводит к клиническому улучшению в связи с резистентностью инфицированных клеток к ИФН, что напрямую связано с уровнем синтеза онкобелка Е7. Таким образом существует достоверная связь между онкобелком Е7, который нейтрализует противовирусную и противоопухолевую активность ИФН-а2 за счет избирательного блокирования большинства генов, индуцируемых интерфероном, таким образом являясь мощным иммуносупрессором, значительно снижающим эффективность иммунокорригирующей терапии. Учитывая патогенетическую связь жизненного цикла и противовирусной защиты, в терапию ПВИ необходимо вводить иммуномодулирующие препараты под контролем иммунолога на основании данных иммунограммы пациента.

Исходя из биологических особенностей ПВИ, помимо удаления генитальных бородавок большое внимание должно быть, уделено лечению субклинической и латентно протекающих ВПЧ-инфекции. Кроме того, решающее значение для предотвращения рецидива и приостановления процесса канцерогенеза имеет элиминация ВПЧ. В настоящее время эффективность различных методов лечения генитальных бородавок, даже с учетом проведения повторных курсов, составляет 60-80% /14/. Рецидивы в 25-50% случаев наступают в течение первых 3-х месяцев после лечения и чаще всего обусловлены реактивацией вируса. Таким образом, медикаментозная терапия должна быть направлена на эрадикацию вируса из организма и укрепление противовирусного иммунитета.

Поскольку в большинстве случаев больные с генитальными бородавками страдают и другими ИППП, их половые партнеры должны быть также соответствующим образом обследованы, в том числе на ВПЧ и ВИЧ-инфекции. Согласно отечественным данным, в 60-90% ПВИ сопряжена с ИППП, что также является дополнительным супрессивным фактором, негативно влияющим на состояние иммунитета и увеличивает риск развития новообразований. Проводимые бактериологические исследования у пациентов с клинической формой ПВИ, указывают на существенные качественные и количественные изменения генитальной микрофлоры, в частности у женщин:

- установлено снижение облигатных микроорганизмов - лакто- и бифидумбактерий;

- увеличивается уровень условно-патогенной микрофлоры (стафилококков, энтеробактерий, клостридий, энтерококков, бактероидов);

- выявлялись в 41,6% случаев грибковая инфекция, обусловленная грибками рода Candida, и кольпиты с выделением Gardnerella vaginalis.

Среди мужчин, в среднем в 63% случаев выявляются ИППП, преимущественно за счет: хламидий, гонококков, трихомонад, грибков и генитальный герпес 24%, колонизирующих половые пути.

Согласно клиническим отчетам ПВИ нередко протекает на фоне воспалительных заболеваний органов малого таза: уретритов (89,1%), простатитов (58,6%), баланопоститов (15,2%), эпидидимитов (6,5%), эндоцервицитов (95%), кольпитов (90%), уретроциститов (52,5%), сальпингоофоритов (40%), эрозии шейки матки (35%).

Лечение генитальных бородавок, как и других ИППП, следует проводить обоим половым партнерам, причем в период его проведения им следует воздерживаться от половой жизни. После окончания лечения необходима барьерная контрацепция в сроки до 6 месяцев. Данные зарубежных исследователей указывают на недостаточные меры использования барьерной контрацепции для сдерживания передачи вируса папилломы. Поэтому необходимо рекомендовать вводить средства интимной гигиены с направленным противовирусным действием, не нарушающим сложившийся биоценоз у каждого из партнеров. В настоящее время из профилактических средств направленного действия при папилломавирусной инфекции можно выделить: панавир инлайт и эпиген интим, которые производятся в виде спрея и удобны для применения перед половым актом и ежедневно 1-2 раза в день.

При разработке стратегии лечения важно учитывать возраст больного, локализацию, количество элементов, площадь очагов поражения, частоту рецидивов, наличие сопутствующей соматической патологии (в том числе урогенитальных инфекций), переносимость метода лечения, а также клинический опыт врача.

Наиболее часто применяются следующие методы лечения остроконечных кондилом.

1. Физические методы:

– криодеструкция,

– электрокоагуляция,

– лазерная вапоризация;

2. Химическая цитодеструкция:

– подофиллотоксин,

– подофиллин,

– трихлоруксусная кислота;

3. Иммуномодулирующая химиотерапия:

– имиквимод,

– интерфероны-α2 и –γ,

4. Противовирусная терапия: панавир

5. Противоопухолевые средства:

– блеомицин,

– 5-фторурацил,

– ретиноиды;

6. Фотодинамическая терапия:

– с внутривенным применением фотосенсибилизатора,

– с местным применением фотосенсибилизатора.

В большинстве случаев бывает достаточно криодеструкции, электрокоагуляции, лечения лучами лазера или фотодинамической терапии (ФДТ), однако при оценке вероятности рецидивирования клинических проявлений ПВИ становится несомненной необходимость более или менее массивного курса иммунотропной и противовирусной терапии в каждом случае.

При этом, по нашему мнению первым этапом терапии, предшествующем деструкции новообразований должна быть иммунозаместительная и противовирусная терапия.

После деструкции, в связи с тем, что латентная стадия жизненного цикла ВПЧ протекает в клетках базального слоя эпидермиса и физическими методами очаг поражения трудно удалить полностью, так как ДНК ВПЧ могут быть на расстоянии до 1 см от видимых границ опухоли. Сразу после регенерации эпидермиса, во избежание рецидива, противовирусная терапия в сочетании с препаратами, активирующими собственные защитные системы организма должна быть продолжена. Также целесообразно использовать местную противовирусную терапию гелем панавир, который наносится тонким слоем дважды в день до полной эпителизации, что составляет от 7до 14 дней.

Все интерфероны (ИФН) эффективны в отношении ВПЧ. При остроконечных кондиломах их применяют (инъекции внутрь очага или системно) в качестве терапии резерва, особенно при отсутствии эффекта от общепринятой терапии. ИНФ – это цитокины первой фазы иммунного ответа, обладающие антивирусными, антипролиферативными и иммуностимулирующими свойствами благодаря способности усиливать цитотоксическую активность Т-лимфоцитов и стимулировать их способность уничтожать клетки с измененной антигенной структурой. В клинической практике при лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний широко используется интерферон-α2.

Внутриочаговые инъекции под основание генитальных бородавок проводят препаратами ИНФ-α2 в дозе 5 млн. МЕ 3 раза в неделю в течение 3 недель. ИФН применяют также с целью предварительной терапии крупных очагов поражения для уменьшения их площади перед деструктивным методом, а также с целью профилактики рецидивов /18/.

Необходимо отметить техническую трудность проведения местного обкалывания генитальных бородавок, выраженный гриппоподобный синдром при парентеральном введении интерферона, а также выраженную болезненность при проведении таких манипуляций. Локальная терапия гелем панавир до деструкции, который наносится тонким слоем однократно в течение 5-7 дней, способствует сокращению количества вегетаций, оказывает противовоспалительное действие на слизистую и позволяет защитить слизистую от аутоинфецирования при деструкции /11/.

В комплексной терапии также можно использовать препарат рекомбинантного интерферона-*2 «виферон». В его состав входят мембраностабилизирующие препараты – антиоксиданты – витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах. Это усиливает иммуномодулирующую активность препарата в 10-14 раз по сравнению с препаратами интерферона-*2b /2/. Применение его позволяет снизить суточную дозу интерферона при однократном введении и пролонгировать его действие. Лекарственная форма препарата – ректальные суппозитории также обеспечивает уменьшение побочных реакций, характерных для парентерального введения препаратов интерферона, таких как повышение температуры, гриппоподобный синдром; и, кроме того, придает препарату новые фармакокинетические свойства.

При лечении эндоуретральных кондилом используют ежедневные инстилляции ИФН-α2 в дозе 25 млн. МЕ в течение 6 нед. и цитологическим контролем через 2 и 6 нед. после окончания курса лечения, а затем - каждые 3 мес. в течение года. Рецидив служит показанием к проведению повторного курса лечения /19/.

По нашему мнению для лечения эндоуретральных кондилом наиболее оправдано использование геля «виферон». Основной компонент препарата – человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2 обладает выраженным противовирусным действием. Природный антиоксидант – витамин Е и его синергисты – бензойная и лимонная кислоты, метионин – способствуют стабилизации клеточных мембран, обладают ранозаживляющим действием. Гелевая основа обеспечивает пролонгацию воздействия препарата, а вспомогательные вещества – стабильность специфической активности и надлежащую микробиологическую чистоту препарата.

Под нашим наблюдением находилось 28 пациентов (25 мужчин и 13 женщин) с диагнозом остроконечные кондиломы аногенитальной области. Возраст пациентов варьировал от 19 до 38 лет, и в среднем составлял 24,7 года. Для идентификации типа ВПЧ в каждом случае проводилась ПЦР, необходимо отметить, что наиболее часто выявлялись ВПЧ 6, 11, 31 и 33 типов, при этом в группе женщин из 6 пациенток у 5 был выявлен ВПЧ 6 типа. Все пациенты ранее неоднократно проходили лечение по поводу остроконечных кондилом с применением различных методов деструкции: электрокоагуляция, криодеструкция, лазерная вапоризация и др. В среднем количество рецидивов составляло 2,8, при этом средний межрецидивный период составлял 2,1 месяца, и ни в одном случае его продолжительность не превышала 4 месяцев.

Всем пациентам проводился 14-дневный курс терапии ректальными суппозиториями «виферон» по 3 млн МЕ в сутки, местно применялся гель «виферон». На 15 день проводилась деструкция новообразований методом электрокоагуляции, после чего рекомендовалось продолжить применение ректальных суппозиториев «виферон» по 1 млн МЕ в сутки в течение еще 15 дней. Ближайшие результаты лечения в каждом случае были хорошими. В период наблюдения не менее 8 месяцев рецидивы заболевания отмечены у 4 пациентов. Особо необходимо отметить хорошую переносимость применявшихся препаратов: побочных эффектов или осложнений не было отмечено ни в одном случае.

Необходимо отметить, что применение виферона как метода заместительной иммунотерапии позволяет достичь высокой напряженности противовирусного иммунитета на время продолжительности курса терапии, однако, при отмене препарата иммунологические показатели быстро возвращаются к исходным значениям, что по видимому, и являлось причиной рецидивов остроконечных кондилом у 4 из наших пациентов.

Для дальнейшего совершенствования подходов к лечению ПВИ в комплекс терапии нами был включен препарат панавир. Панавир препарат растительного происхождения - очищенный экстракт побегов растения Solanum Tuberosum. Биологически активный полисахарид, состоящий из глюкозы (38,5%), галактозы (14,5%), рамнозы (9,0%), маннозы (2,5%), ксилозы(1,5%), уроновых кислот (3,5%). Панавир обладает цитопротективным действием, способен тормозить репликацию вирусов в инфицированных культурах клеток и приводит к существенному снижению инфекционной активности вирусов, индуцирует синтез собственных интерферонов организма. Таким образом, панавир является поливалентным противовирусным препаратом и индуктором эндогенного интерферона, эффективным в отношении терапии ПВИ.

Панавир выпускается в нескольких лекарственных формах, для системного применения раствор для внутривенного введения в ампулах по 5 мл в упаковке №5 и суппозитории ректальные №5. Для локальной терапии вирусных инфекций используется гель по 3 и 30 грамм.

Системная терапия раствором для внутривенного применения назначается по схеме первые две инъекции чрез 24 часа и последующие три через 72 часа, согласно исследованию колебаний уровня эндогенного интерферона на фоне иммунокоррегирующей терапии панавиром.

Учитывая, необходимость совершенствования схемы терапии аногенитальных кондилом, в результате сохранения ряда случаев рецидивирования появления вегетаций после курса вифероном, нами проведено еще одно исследование. Целью, которого явилось оценка эффективности комбинированной лекарственной терапии (виферон+панавир). В исследовании участвовало 36 пациентов (20 мужчин и 16 женщин) с диагнозом остроконечные кондиломы аногенитальной области, в том числе и 4 пациентов с рецидивом после комплексной терапии с использованием виферона. Возраст пациентов варьировал от 16 до 42 лет, и в среднем составлял 21,4 года. Для идентификации типа ВПЧ в каждом случае проводилась ПЦР, при этом наиболее часто выявлялись ВПЧ 6, 16, и 33 типов. Все пациенты ранее неоднократно проходили лечение по поводу остроконечных кондилом с применением различных методов деструкции: электрокоагуляция, криодеструкция, лазерная вапоризация и др. В среднем количество рецидивов составляло 2,2, при этом средний межрецидивный период составлял 2,6 месяца, и ни в одном случае его продолжительность не превышала 6 месяцев.

Всем пациентам проводился 14-дневный курс терапии ректальными суппозиториями «виферон» по 3 млн МЕ в сутки, местно применялся гель «виферон». На 15 день проводилась деструкция новообразований методом электрокоагуляции, после чего проводились 2 внутривенные инъекции препарата панавир по 5,0 мл с интервалом 24 часа и три инъекции по 5,0 мл с интервалом 72 часа. В дальнейшем рекомендовалось продолжить применение ректальных суппозиториев панавир №10 в течение еще 10 дней. Ближайшие результаты лечения в каждом случае были хорошими. В период наблюдения не менее 8 месяцев рецидивы заболевания в виде появления новых вегетаций и выделения ДНК ВПЧ из эпителия урогенитального тракта, не отмечены ни в одном случае. Побочных эффектов или осложнений также не было отмечено ни в одном случае.

Полученные результаты позволяют рассматривать комплексную схему терапии с применением препаратов виферон и панавир в сочетании с методами локальной деструкции как метод выбора для лечения ВПЧ-ассоциированных генитальных неоплазий и рекомендовать его широкое внедрение в практику специалистов.

Литература

1.Давыдов М., Демидов Л., Поляков В. Современное состояние и проблемы онкологии //Врач-2007.-№13.-С.3-7.

2.Деленян Н.В., Ариненко Е.Н., Мешкова Е.Н. и др. Виферон // Руководство для врачей под ред. В.В.Малиновской М. 1997.

3.Дмитриев Г.А., Биткина О.А. Папилломавирусная инфекция.-М. «Медицинская книга»-2006.

4.Джуминго П.А. Интерферонообразование и продукция специфических антител в процессе комбинированной терапии реафероном и антиоксидантами у больных простым рецидивирующим герпесом // Дисс… канд. мед. наук М. 1990.

5.Евстигнеева Н.П. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин: эпидемиология, факторы персистенции, оптимизация ранней диагностики и профилактики онкогенеза //Автореф. дис ..докт. мед. наук.-М.,2007.

6.Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии // М., Медицина 1996.

7.Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки, -Димитрейд График Групп- М.- 2004.

8.Киселев В.И., Киселев О.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки-С.-Пб.-М.,2003.

9.Куевда Д.А. Современная концепция диагностики папилломавирусной инфекции// Тез. докл. Межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология в период реформирования здравоохранения и реализации национальных проектов»-Екатеринбург, 22-23 мая 2007-C.112-113.

10.Мазуренко Н.Н. Роль вирусов папилломы в канцерогенезе шейки матки //Современая онкология-2003.№1.-С.7-10.

11.Перламутров Ю.Н., Чернова Н.И. Современные подходы в терапии пациентов с папилломавирусной инфекцией гениталий. // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии – 2010№1

12.Allen AL, Siegfried EC. What's new in human papillomavirus infection. Curr Opin Pediatr 2000;12:365-9.

13.Benton С., Shahidullah H., Hunter J.A.A. Hu¬man papillomavirus in the immunosuppressed // Papillomavirus Rep.- 1992.-Vol. –P.23-26.

14.Berman B., Ramires C.C. Anogenital warts/Treatment of Skin Disease/ Compehansive therapeutic strategies /Ed. M.G.Lebwohl et al.-2nd ed.-2006.-Mosbi –P.47-49.

15.Brandsma J.L. Animal models for HPV vaccine development // Papillomavirus Rep.-1994.-Vol. 5.-P.105-111.

16.Greenfield I., Cutill S., Antivirals/ Human papillomavirus.Clinical and scientific advances/ Ed. J.C.Sterling& S.K.Tyring-london: Arnold-2001.-P.1120-1130.

17.Kirnbauer R., Lenz P., Okun M.M. Human papilllomavirus/In/ Dermatology-/Ed/ J.L.Bolognia et al.-Edinburg-Mosby-2002.-P.-1217-1234.

18.Koutsky L.A., Kiviar N.B. Genital human papilomavirus. In: Sexual Transmitted Diseases/ Ed. K. K. Holmes et al. –3rd ed.- Mc.Growhill.,1999.- New York,-P.347-360.

19.Munoz N. Human papillomavirus and cancer: the epidemiological evidence //J.Clin. Virol.-2000.-Vol.19.-P.1-90.

20.Munger K., Howley P.M. Human papillomavirus immortalization and transformation functions //Virus Res.-2002.-Vol.89.-P.213.

21.Palefski J.M. Anal sguamous cell intraepithelial lesions: relation to HIV and human papillomavirus infection //J.Acquir.Immun. Defic. Syndr.-1999.-Vol.21(Suppl. ).-Р.42-48.

22.Tagami H. Regression phenomenon of nu¬merous Hat wars - An experiment on the nature of tumor immunity in man // Int. J. Dermatol .- 1983.-Vol. 22.-P.570-571.

23.Wiley D.J., Douglas J., Beutner K. et al. External gеnital warts: diagnosis, treatment? And prevention //Clin. Inf. Dis.-2002.-Vol.35,-P.210-224.

24.zur Hauzen H. Papillomavirus infection- a major cause of human cancer //Byochem. Biophys. Acta-1996.0-Vol.1288.-F.55-F.78.

---

Задать вопрос

Отзывы о Панавир, вопросы, комментарии врача

Есть вопрос? Задайте!