Папилломавирусная инфекция: современная точка зрения на проблему

Казанский государственный медицинский университет

Генитальная папилломавирусная инфекция является распространенным заболеванием, передающимся половым путем. Вирус папилломы человека (ВПЧ) — высокоспецифичная в отношении человека инфекция, обладающая способностью инфицировать эпителиальные клетки, вызываемая вирусом из семейства Papovaviridea. Инфицирование ВПЧ половых органов, так же как и кожных покровов, происходит при наличии микротравм, при этом резервуаром ВПЧ-инфекции служат уретра, бартолиниевы железы, семенная жидкость. Идентифицировано более ста видов ВПЧ, из которых 35 инфицируют урогенитальный тракт человека, вызывая поражение покровного эпителия кожи и слизистых оболочек половых органов. ВПЧ-инфекция является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП), которой инфицирована большая часть сексуально активного населения. Кроме этого, папилломавирусы — единственная группа вирусов, для которых доказана индукция опухолей у человека. Число инфицированных в мире за последнее десятилетие увеличилось в 12 раз (Молочков В.А., 2004). МКБ X пересмотра, раздел А 63. Аногенитальные бородавки.

ЭТИОЛОГИЯ
Вирус, относящийся к роду А семейства Papovaviridea, сохраняется при температуре 50ºС в течение 30 минут. В процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов; за онкогенные свойства вируса ответственны онкопротеины Е6 и Е7. По онкогенной активности различают ВПЧ низкой степени риска — HPV6, 11,42,43,44; средней – HPV31,33,35, 51,52, 58 и высокой — HPV16, 18,45,56 степени риска. Одним или более типами ВПЧ инфицировано не менее 50% взрослого населения, живущего активной половой жизнью, в большинстве случаев генитальная ВПЧ-инфекция у них является нераспознанной, протекающей субклинически или асимптомно. Генитальная ВПЧ-инфекция имеет высокую контагиозность; заражение при однократном половом контакте происходит примерно в 60% случаев.

ПАТОГЕНЕЗ
Инвазия вируса происходит через микроповреждения тканей. ВПЧ инфицирует стволовые клетки базального слоя, которые затем являются постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток. Вирусы инфицируют делящиеся незрелые клетки базально-клеточного слоя, находящиеся близко к поверхности, что во многом объясняет частоту инфицирования шейки матки и нижней трети влагалища и вульвы.

Вирусная ДНК включается в ядерный материал клетки хозяина. Интегрированная форма ВПЧ способна к злокачественной трансформации, поскольку вирусная ДНК начинает контролировать клеточный генетический материал для воспроизводства ВПЧ-кодированных белков. Интеграция ВПЧ высокого риска в клеточный геном хозяина усиливает продукцию двух онкопротеинов — Е6 и Е7, взаимодействующих с эндогенными клеточными регуляторными белками, ведущими к дерегуляции цикла клеточной прогрессии, что является разрешающим моментом в формировании цервикальной неоплазии, образованию плоских кондилом, невидимых вооруженным глазом (Прилепская В.Н., 1997).
Однако по мнению В.А. Молочкова и соавт. (2004), инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ является необходимым, но не достаточным событием для развития рака. Для формирования необратимой неоплазии необходимы следующие факторы: во-первых, активная экспрессия генов Е6 и Е7, причем высокоонкогенных типов ВПЧ-16 и 18; во-вторых, индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16-ОН; в третьих, индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, которая завершает процесс перерождения.
Первая стадия неоплазии CIN I характеризуется активной репликацией вируса и его бессимптомным выделением. Опухолевая трансформация возникает с большей вероятностью при взаимодействии ВПЧ с другими инфекционными агентами (цитомегаловирус, вирус простого герпеса 2 типа, С. trachomatis, микоплазма и уреаплазма).

ФАКТОРЫ РИСКА
ВПЧ является необходимым, но не достаточным фактором цервикальной неоплазии. Предрасполагающими факторами риска для развития заболевания могут быть: неблагополучный социально-экономический статус и сексуальное поведение, нарушения клеточного и гуморального иммунитета, сопутствующие сексуально-трансмиссивные заболевания (гонорея, сифилис герпес, трихомониаз, хламидиоз и т.д.), молодой возраст, курение, беременность, дисбиоз вагинального биотопа, гипо и авитаминозы (Марченко Л.А., 2001).

Риск ВПЧ-инфекции наиболее высок у гомосексуалистов. Не исключены случаи перинатальной передачи инфекции младенцам, рожденным от инфицированных матерей во время родоразрешения через естественные родовые пути, за счет аспирации околоплодных вод, цервикального или вагинального секрета; случаи папилломатоза гортани, трахеи, бронхов у детей, рожденных с применением операции кесарева сечения, что, по мнению ряда авторов, свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи инфекции и нецелесообразности применения кесарева сечения с единственной целью — предупреждения заражения новорожденного ВПЧ (Koutsky L.A., Kiviar N.B.,1999).

ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ РАЗНОВИДНОСТИ
Инкубационный период при аногенитальных бородавках составляет от 1 до 3 месяцев. В большинстве случаев ВПЧ-инфекция не манифестирует сразу, оставаясь некоторое время асимптомной. Прогрессия ВПЧ-инфекции высокого онкогенного риска в цервикальную интраэпителиальную неоплазию и рак in situ обычно происходит в сроки от 5 до 30 лет.

1. Клинические формы (видимые невооруженным взглядом):
11. Экзофитные кондиломы (остроконечные типичные, капиллярные, папуловидные);

12. Вестибулярный папилломатоз ( мелкие папилломовидные образования преддверья влагалища).

2. Субклинические формы ( не видимые невооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или
цитологическом или гистологическом исследовании):
Плоские кондиломы (типичная структура с множеством койлоцитов);
Малые формы (различные поражения метапластического эпителия с единичными койлоцитами);
Кондиломатозный цервицит/вагинит.

3. Латентные формы (отсутствие клинических, морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ);

4. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения):
CIN - CIN 1 — слабо выраженная дисплазия +/- койлоцитоз, дискератоз;
4.2 CIN II — выраженная дисплазия +/- койлоцитоз, дискератоз;
4.3 CIN III или CIS - тяжелая дисплазия или карцинома in situ+/- койлоцитоз, дискератоз;
4.4 Микроинвазивная плоскоклеточная карцинома.

Клинические проявления ВПЧ-инфекции могут быть следующими: остроконечные кондиломы, фиброэпителиальные образования на поверхности кожи и слизистых на тонкой ножке, на широком основании в виде одиночных узелков, либо в форме множественных выростов по типу «цветной капусты».

Поверхность покрыта многослойным плоским эпителием по типу дискератоза. В подлежащей строме имеются атипичные сосуды, явления воспаления. Локализация ОК различна, в основ­ном, в местах возможной мацерации: клитор, малые половые губы, устье уретры, влагалище, шейка матки, анус.

Манифестация генитальной ВПЧ-инфекции сопровождается появлением генитальных бородавок. Экзофитные формы остроконечных кондилом представляют из себя типичное проявление инфекции, обусловленной доброкачественными типами вируса ВПЧ6 и ВПЧ11. Эндофитные кондиломы могут быть плоскими и инвертированными, располагаются на шейке матки и имеют вид плоских или слегка возвышающихся бляшек, определяются при расширенной кольпоскопии.

Субклиническая форма болезни обнаруживается только при кольпоскопии в виде мелких плоских бородавок или устанавливается на основании характерной гистологической картины в виде койлоцитоза. Отсутствие клинических и гистологических признаков инфекции при выявлении ДНК ВПЧ свидетельствует о латентной или асимптомной инфекции.

Наружное отверстие уретры у женщин поражается в 4-8% случаев, более глубокое поражение мочеиспускательного канала вызывает явления вялотекущего уретрита.

Анальные бородавки чаще встречаются у лиц, практикующих анальный секс, и редко располагаются выше зубчатой линии прямой кишки. У лиц, практикующих орально-генитальные контакты, генитальные бородавки могут поражать губы, язык, небо.
Генитальные бородавки, как правило, бессимптомны, и часто случайно выявляются при осмотре или на основании Pap-мазка. В связи с этим вначале больные не предъявляют жалоб на свя­занный с ними дискомфорт. Однако, крупные, травмированные, изъязвленные или подвергшиеся вторичной инфекции боро­давки сопровождаются зудом, болью, неприятным запахом. Уретральные бородавки у мужчин могут вызывать раздвоение струи мочи, обструкцию уретрального отверстия.

У больных с нарушением клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекция, иммуносупрессивная терапия, беременность), — развиваются очень крупные генитальные бородавки — гигантская кондилома Бушке-Левенштейна, инвазивная и деструирующая опухоль, ассоциирующаяся с ВПЧ 6 и 1 1 типа.

ВПЧ-инфекция, обусловленная типами вируса высокого онкогенного риска (ВПЧ-16 и 18), является этиологическими агентами довольно гетерогенной группы заболеваний: бовеноидный папулез, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, рак шейки матки, реже - рак влагалища, вульвы, ануса (Баткаев Э.А. с соавт., 2001; Киселев В.И., Киселев О.И., 2003).

Бовеноидный папулез ассоциируется с ВПЧ-16, а также с другими типами ВПЧ - 1, 6, 11, 18, 31-35, 39, 42, 48, 51-54 и проявляется плоскими папулами и пятнами с гладкой, бар­хатистой поверхностью. Заболевание обычно развивается у мужчин, имеющих много половых партнеров. У партнерш таких пациентов выявляется инфекция ВПЧ шейки матки и цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Течение бовеноидного папулеза обычно доброкачественное. У некоторых больных бовеноидный папулез может персистировать годами, трансформируясь (особенно у лиц пожилого возраста) в пло­скоклеточный рак.

ДИАГНОСТИКА ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Лабораторная диагностика ВПЧ-инфекции проводится на основании цитологического, гистологического исследования биоптатов, определения антител к ВПЧ, обнаружения ДНК ВПЧ и онкобелка Е7.
Клинический осмотр наружных половых органов, вульвы, влагалища следует проводить при хорошем освещении. Для выявления субклинической генитальной ВПЧ-инфекции про­водится расширенная кольпоскопия. Ложноположительные результаты при этом методе обычно являются следствием воспалительных и дискератических процессов вульвы и вла­галища.

Кольпоскопия и биопсия показаны всем женщинам с цервикальной интраэпителиальной неоплазией класса II (CIN II) или класса III (CINIII), независимо от подтверждения у них наличия ВПЧ-инфекции.
Наиболее простые методы для идентификации ВПЧ — иммунологические методы: РСК, ИФА, ПИФ.

Диагностика ВПЧ-инфекции шейки матки включает тестирование по Папаниколау (РАР-тест). Молекулярно-биологические методы реакция гибридизации in situ, ПЦР, ДНК-зонд. Гистоло­гическое исследование биоптатов тканей эпителия и эпидер­миса используются и при малосимптомных или асимптомных формах вирусных заболеваний гениталий. Использование молекулярно-биологических методов исследования целесо­образно для доказательства наличия ВПЧ с его типированием, так как и ДНК-гибридизация, и полимеразная цепная реакция позволяют выявить онкогенные типы вируса 16 и 18.

Основным методом диагностики ВПЧ является цитологический — обнаружение койлоцитарных клеток в биоптате эпителия шейки матки (клетки МПЭ промежуточного и поверхностного типа с многоядерным строением), патогномоничные для ВПЧ.
При гистологическом исследовании генитальных бородавок обнаруживается умеренное утолщение рогового слоя с папилломатозом, паракератозом и акантозом; могут присутствовать фигуры митоза. Диагностически важным считается наличие в глубоких участках мальпигиева слоя койлоцитов — боль­ших эпителиальных клеток с круглыми гиперхромными ядрами и выраженной перинуклеарной вакуолизацией.

ЛЕЧЕНИЕ
При выборе метода лечения ВПЧ-инфекции учитывается анамнез, соматический статус, предшествующая противовирусная терапия, локализация, количество, размеры остроко­нечных и плоских кондилом. Тактика лечения должна быть индивидуальной с учетом переносимости тех или иных мето­дов лечения. Местное лечение АБ направлено на удаление кондилом и атипически измененного эпителия, с примене­нием различных видов химических коагулянтов, цитостатиков и физиохирургических методов лечения. После удаления папилломатозных разрастаний для профилактики рецидива АБ необходима местная и общая терапия противовирусными препаратами, индукторами интерферона, неспецифическими иммуномодуляторами. Больных с папилломавирусной инфек­цией следует предупредить, что данное заболевание является сексуально трансмиссивным, поэтому обследование и лечение необходимо проводить обоим партнерам, а на период терапии и ближайшие 6-9 месяцев рекомендовать барьерные методы контрацепции.

Местное лечение ВПЧ (данные приведены по Подзолковой Н.М. с соавт, 2007).

1) Цитотоксические методы терапии:
Подофиллин - 10-25% раствор. Подофиллинотоксин 0,5%
раствор или гель. Смола с цитотоксическим действием. Раствор наносится на патологически измененный участок, смывается через 4-6 часов с интервалом 3-6 дней. Курс лече­ния — 5 недель.
Кондиллин — 0,5% раствор, аналог подофиллотоксина, наносится аппликатором на пораженные участки, избегая попадания на здоровую кожу. 2 раза в день, курс лечения — 3 дня.

Ферезол — смесь 60% фенола и 40% трикреазола. Обработка кондилом проводится 1 раз в 10 дней до клинического эффекта.
5-фторурацилл — 5% крем. Цитотоксический препарат для лечения кондилом. Применяют 1 раз в день на ночь в течение 10 дней.
Препараты с цитотоксическим, антимитотическим механизмом действия не применяют для лечения перианальных, ректальных, уретральных, вагинальных и цервикальных боро­давок. Возможны побочные реакции: рвота, тошнота, мокну­щие дерматиты. Не рекомендуют наносить препарат на пло­щадь более 10 см2. Препараты противопоказаны беременным и детям.

2) Химические деструктивные методы терапии:
Солкодерм — смесь органических и неорганических кислот.
Наносится на пораженный участок аппликатором после обработки спиртом. Одновременно обрабатывается площадь до 4-5 см. Перерыв между сеансами 1-4 недели. Возможно применение препарата для лечения ПВИ вульвы и промеж­ности у беременных.

Трихлоруксусная кислота — 80-90% раствор. Препарат вызывает локальный коагуляционный некроз. Возможно назначение беременным. Курс лечения 6 недель: одна аппли­кация в неделю. Препарат наносится только на измененную поверхность, избегать попадания на здоровые ткани. Эффек­тивность лечения — 70%, если после рекомендуемого курса лечения нет положительной динамики, показаны физические деструктивные методы лечения с системным назначением иммунокоррегирующих и противовирусных препаратов.

3) Физические деструктивные методы лечения:
Диатермокоагуляция — методика противопоказана при наличии кардиостимулятора у пациентки или нарушения сердечного ритма органического генеза. Оставляет грубые рубцы на коже и слизистых.
Лазеротерапия — удаление образований с помощью высокоэнергетического лазера, проводится как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. Лазервапоризация шейки матки производится без предварительного обезболивания на 5-7 день менструального цикла. Лазеркоагуляция аногенитальных бородавок проводится в первую фазу менструального цикла в условиях инфильтрационной анастезии. Лечение крупных элементов аногенитальных бородавок проводится по частям многократными сеансами. Радиохирургия — удаление ново­образований с помощью высокочастотной электрохирургии. Эффект разреза достигается без физического мануального давления. В режиме электродиссекции рекомендуется для удаления остроконечных кондилом вульвы, влагалища, аноректальной области. В режиме электрокоагуляции — для удаления генитальных бородавок, плоских кондилом шейки матки, дисплазий. Площадь обработки не должна превышать 5 кв.см.
Криодеструкция — удаление новообразований с помощью жидкого азота.

Метод криодеструкции обеспечивает гибель опухолевых клеток путем образования вне- и внутриклеточных кристалликов льда, с последующим некрозом ткани, а также активации гуморального и клеточного иммунного ответа макроорганизма на криовоздействие. Эффект достигается однократной аппли­кацией криозондомзицией 10-12 секунд. При необходимости через 1-2 недели проводят повторную процедуру.

Хирургическая эксцизия. Противопоказаниями для физико-хирургических методов лечения являются: острые воспалительные заболевании половых органов, злокачественные новообразования, при распространенности процесса выше нижней трети цервикального канала, так как невозможно кон­тролировать границы воздействия на ткани.

В настоящее время физические методы считаются наиболее эффективными в патогенетическом лечении папилломавирусной инфекции, имеют минимальное число осложнений и противопоказаний.

4) Неспецифическая противовирусная терапия:
«ПАНАВИР» — раствор в ампулах по 5,0 мл, бесцветный, прозрачный, без запаха. Препарат Панавир назначается внутривенно в дозе 5,0 мл с интервалом 48 часов. Курс лечения составляет 5 инъекций (25,0 мл), Панавир гель 0,002% применяется местно при ограниченных проявле­ниях АБ и после деструктивного или хирургического лечения для профилактики рецидивов и осложнений, а также быстрой регенерации кожи и слизистых. 2-3 раза в день 2-3 недели.

5) Иммунотерапия:
Использование интерферонов в комплексном лечении ПВИ эффективно не только для терапии заболевания, но и для предупреждения клинических рецидивов. Производные интерферонов рекомендуют использовать как до, так и после деструктивных и хирургических методов лечения ПВИ.
Человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ) в виде аппликаций 14 дней, инъекции внутрикондиломно или под папиллому ( ЧЛИ 100-500 тыс. ME; до 1 млн ME суточная доза). 3 раза в неделю в течение 3 недель.

Свечи «Реаферон» 10 тыс. ME или «Виферон» 100 и 500 тыс ME3 раза в неделю в течение 3 недель.
Интерфероновая мазь 40 ME — наружно 3 раза в день в течение 10 дней.

6) Адаптогены: экстракт китайского лимонника, элеутерококк. Витамины групп: В, D, аскорбиновая кислота, токоферола-цетат (по общепринятой схеме).

Седативные препараты: экстракт валерианы по 1 таблетке 3 раза в день 2-3 недели, «Персен» по 1 таблетке 2 раза в день 3-4 недели, «Новопассит» по 1 таблетке 2 раза в день 14 дней, «Реланиум» по 1 таблетке на ночь 10 дней.

Требования к результатам лечения — достижение клинического излечения, уменьшение числа рецидивов.

Последующее наблюдение. С целью выявления предраковых диспластических состояний у женщин, инфицированных HPV 16, 18 типа, необходимо 2 раза в год проводить цервикальные цитологические и молекулярно-биологические исследования в сочетании с кольпоскопией.

9) Вакцинация «Гардасил» — вакцина против вируса папилломы человека квадривалентная рекомбинантная (типов 6, 11, 16, 18). Регистрационный номер: ЛС-002293 от 24 ноября 2006 г. Суспензия для внутримышечного введения. Квадрива-лентная вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ) представляет собой стерильную суспензию для внутримы­шечного введения, приготовленную из смеси высокоочищенных вирусоподобных частиц (ВВЧ) рекомбинантного основного капсидного белка (11) ВПЧ 6, 11, 16 и 18. Белки L1 продуци­руются путем раздельной ферментации в рекомбинантных Saccharomyces cerevisiae CANADE ЗС-5 (штамм 1895) и образуют ВПЧ путем самосборки. ВВЧ для каждого типа очища­ются и адсорбируются на алюминийсодержащем адъюванте (аморфный гидроксифосфатсульфат алюминия).

Иммунобиологические свойства: Проведение полного курса вакцинации приводит к образованию специфических антител к четырем типам ВПЧ 6, 11, 16 и 18 — в защитном титре более чем у 99% вакцинированных на период не менее 36 месяцев во всех возрастных группах. Вакцина « Гардасил» обла­дает практически 100%-ной эффективностью в предотвращении индуцированных 6,11, 16 и 18 типами ВПЧ раковых заболева­ний половых органов, предраковых эпителиальных дисплазий и генитальных кондилом. Вакцина « Гардасил» показана к приме­нению детям и подросткам в возрасте от 9 до 17 лет и молодым женщинам в возрасте от 18 до 26 лет для предупреждения перечисляемых далее заболеваний, вызываемых вирусом па­пилломы человека типов 6, 11, 16 и 18:
В течение трех лет (2006-2008 гг.) нами были обследованы и пролечены 650 женщин с аногенитальными бородавками (АБ). Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1. Группы пациенток по локализации и распространенности АБ

Группа	Локализация ОК	Количество пациенток	%
1	Влагалище	17	2,6
2	Вульва	173	23,6
3	Влагалище + вульва	258	39,7
4	Влагалище + большие половые губы	126	19,4
5	Влагалище + вульва + большие половые губы	76	11,7
Всего		650	100

Пациенткам применялся деструктивный метод удаления с помощью радиоволнового излучателя фирмы «Сургитрон» (США), с последующим противовирусным лечением препаратом «Панавир» в виде пяти внутривенных инъекций 0,04мг/мл раствора по схеме введения на первый, третий, пя­тый, восьмой и одиннадцатый дни лечения. Препарат вводился медленно струйно. Места удаления обрабатывались гелем «Панавир» ежедневно 3 раза в день до полного заживления мест деструкции.

Наибольшему число женщин первой (58,8%) и четвертой (61,1%) клинических групп, для достижения стойкого клинического эффекта потребовалось два сеанса деструкции. Чем более распространенным был патологический процесс (чем больше порядок и номер групп), тем большее число сеансов радиоволновой деструкции требовалось для достижения стойкого клинического результата. При этом лечение препаратом «Панавир» было эффективным в 96,5% случаев у пациентов всех пяти клинических групп.

Полученный клинический эффект во многом объясним высоким противовирусным эффектом препарата. Активной субстанцией «Панавира» является растительный полисахарид, полученный из растения Solanum tuberosum и относящийся к классу высокомолекулярных гексозных гликозидов сложного строения: глюкоза (38,5%), галактоза (14,5%), рамноза (9%), манноза (2,5%), ксилоза (1,5%), уроновые кислоты (3,5%)
Таблица 2. Число сеансов радиоволновой деструкции АБ, требующихся для достижения стойкой ремиссии заболевания у женщин

Группа	1 сеанс		2 сеанс (10-12 дней)		3 сеанс (14-21 день)		Более 3 сеансов		Всего
	Чел.	%	Чел.	%	Чел.	%	Чел.	%	Чел.	%
1	7	41,2	10	58,8	0	0	0	0	17	100
2	121	69,9	41	23, 7	11	6,4	0	0	173	100
3	118	45,7	112	43,4	25	9,7	3	1,2	258	100
4	13	10,3	77	61,1	29	23,0	7	5,6	126	100
5	0	0	23	30,3	41	53,9	12	15,8	76	100
Итого:									650

«Панавир» обладает цитопротективным действием, защищая клетки от воздействия вирусов, поскольку способен тормозить их репликацию в инфицированных культурах кле­ток, что приводит к существенному снижению инфекционной активности вирусов.
«Панавир» индуцирует синтез интерферона в организме, повышает жизнеспособность инфицированных клеток. Механизм действия препарата основан на препятствии адгезии вируса в клетку посредством ингибирования пенетрации и препят­ствию раскрытия вирусного капсида. На следующем этапе пре­парат действует на транскрипцию ДНК вируса с последующим нарушением репликации вирусной ДНК и нарушением синтеза капсидных белков, что приводит к нарушению сборки вирусных частиц и окончательной гибели вирусной клетки.
Считаем целесообразным применение препарата «Панавир» в комплексном лечении АБ различных локализаций.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баткаев Э.А., Кицак В.Я., Корсунская И.М., Липова Е.В.Вирусные заболевания кожи и слизистых: учебное пособие, М.,2001.
2. Киселев В.И., Киселев О.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. СПб-М., 2003.
3. Марченко Л.А. Генитальный герпес. Новые клинические аспекты. Проблемы репродукции 2001; 4: 29-33.
4. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция: клиника, диагностика, лечение: пособие для врачей. М., МОНИКИ, 2004.
5. Панавир. Опыт применения в лечебной практике. Дерматовенерология. М., 2008.
6. Подзолкова Н.М., Созаева Л.Г., Осадчев В.Б. Папилломавирус-ная и герпетическая инфекции в акушерстве и гинекологии. Учебно-методическое пособие. М., 2007. 46 с. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки. Клинические лекции. М., 1997.
7. Koutsky L.A., Kiviar N.B. Genital human papillomavirus. In:Sexual Transmited Diseases /Ed. K.K.Holmes et al. 3rd ed.-Mc.Grow-Hill.,1999.-NewYork,-P.347-160.

---

Задать вопрос

Отзывы о Панавир, вопросы, комментарии врача

Есть вопрос? Задайте!