Применение противовирусного препарата Панавир в комплексной терапии при подготовке к беременности пациенток с привычной потерей беременности

Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Д.м.н., проф. Сидельникова В.М., к.м.н. Логинова Н.С.

Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности наблюдается значительное число женщин с рецидивирующими хроническими вирусными инфекциями, в основе которых лежит вторичное иммунодефицитное состояние, которое чаще всего проявляется иммунной дисфункцией.

Вирусные заболевания во время беременности могут приводить к анэмбрионии, неразвивающейся беременности, самопроизвольным выкидышам, антенатальной гибели плода, к порокам развития плода, внутриутробной инфекции, проявляющейся в постнатальный период. Исследования последних лет показали, что у большинства женщин с повторными потерями беременности имеется смешанная персистентная вирусная инфекция (Коксаки А, Коксаки В, энтеро-68-71, цитомегаловирус, вирус простого герпеса), которая встречается достоверно чаще, чем у женщин с неосложненным акушерским анамнезом.

Более 60% женщин с привычной потерей беременности имеет гистологически верифицированный диагноз хронического эндометрита.

Характерной особенностью микробиотопов эндометрия при хроническом эндометрите является наличие ассоциаций микроорганизмов (чаще всего облигатно-анаэробных) в сочетании с вирусами. На фоне хронического эндометрита происходят изменения локального иммунитета, резкая активация клеточных и гуморальных реакций воспаления на локальном уровне. Это выражается в увеличении лейкоцитарной инфильтрации эндометрия, количестве Т-лимфо-цитов, NK, макрофагов, в резком возрастании уровней иммуноглобулинов IgM, IgA, IgG .

Активация локальных иммунных реакций при хроническом эндометрите может приводить к нарушению процессов плацентации, развития и формирования плаценты и, в конечном итоге, к прерыванию беременности.

Персистируя длительное время, вирусная инфекция приводит к изменению антигенной структуры инфицированных клеток, что может вести к развитию аутоиммунных реакций, которые с одной стороны, являются защитной реакцией организма, направленной на сохранение гомеостаза, с другой стороны, оказывают разрушительное действие на собственные клетки. Аутоиммунные реакции, вирусно-бактериальная колонизация эндометрия относятся к наиболее частым этиологическим факторам развития хронической формы ДВС синдрома.

Таким образом, хроническая смешанная инфекция у женщин с привычной потерей беременности, персистируя длительное время в организме и оставаясь при этом бессимптомной, приводит к активации системы гемостаза и иммунитета на локальном уровне, которые непосредственно участвуют в процессах гибели и отторжения плодного яйца.

Можно предположить, что, воздействуя непосредственно на инфекционный агент, можно предотвратить реакцию латентного инфекционного процесса. Оптимальным вариантом в этом случае является использование средств с широким спектром противовирусной активности, учитывая, что у женщин с привычной потерей беременности имеется персистенция многих вирусов (Коксаки, ВПГ, ЦМВ и др.). К таким средствам относятся индукторы синтеза интерферона. В настоящее время под системой интерферона понимают комплекс биологически активных белков и гликопротеидов, относящихся к факторам неспецифической резистентности и синтезируемых организмом в процессе защитной реакции на чужеродные – антигенное или митогенное воздействие.

В отличие от иммунной системы, система интерферона не имеет специализированных органов и клеток, т.к. каждая клетка может быть заражена вирусом и должна иметь систему распознавания и элиминации чужеродной генетической инфекции.

В структуре системы ИФН выделяют сами интерфероны, гены ИФН и репрессоры, специфические клеточные рецепторы, и активируемые при взаимодействии ИФН с этими рецепторами, ферментные системы клеток.

В зависимости от источника продукции интерфероны делятся на неиммунные (a-ИФН, b-ИФН), продуцируемые любыми ядерными клетками, и иммунный (g-ИФН), продуцируемый только иммунокомпетентными клетками и реализуемый в процессе иммунного ответа. Противовирусный эффект ИФН связан с индукцией им внутри клетки синтеза двух ферментов: протеинкиназы и 2'-5'- олигоаденилат-синтетазы. Именно эти два фермента обеспечивают состояние невосприимчивости к вирусной инфекции. В результате их действия как РНК, так и ДНК-содержащие вирусы не реплицируются, их число уменьшается в десятки и сотни раз. Система ИФН хотя и не препятствует проникновению вирусов в организм, но резко ограничивает их распространение, кроме того, ИФН «настраивает» систему иммунитета на элиминацию инфекции.

В зависимости от дозы ИФН влияет на продукцию антител В-клетками, стимулирует функции макрофагов, усиливает функциональную активность NK-клеток, усиливающих лизис вирус-инфицированных клеток.

Известно, что в норме у здоровых людей ИФН статус характеризуется низкими (физиологическими) концентрациями ИФН в сыворотке крови (менее 4 Е/мл) и выраженной способностью лейкоцитов и лимфоцитов продуцировать интерфероны в ответ на различные индукторы. В норме, по-видимому, все типы интерферонов синтезируются в определенной пропорциональной зависимости. Диспропорция продукции различных типов ИФН в результате разнообразных по своей природе воздействий может вести к развитию патологического процесса. При острых вирусных инфекциях наблюдается резкое увеличение уровня сывороточного ИФН и одновременно с этим активация интерферонзависимых внутриклеточных, противовирусных механизмов.

При первичном эпизоде вирусной инфекции (ВПГ, ЦМВ) скорость включения системы интерферона в процесс противовирусной защиты недостаточно высока, чтобы затормозить распространение вируса. Это, возможно, является одной из причин хронизации вирусной инфекции.

При рецидивирующих вирусных инфекциях наблюдается подавление процессов интерфероногенеза. Это выражается с резко подавленной способностью лимфоцитов и лейкоцитов продуцировать a-, b- и g-интерфероны, такое состояние называется интерферондефицитным.

Степень подавления продукции ИФН указывает на тяжесть хронического процесса и необходимость адекватной терапии с учетом выявленных изменений параметров ИФН статуса.

В настоящее время известные биологические свойства системы BAY используются в различных областях медицины в виде применения препаратов ИФН и индукторов его эндогенного синтеза. Ограничение использования препаратов ИФН в медицине обусловлено довольно большим разнообразием побочных эффектов: повышением температуры, гриппоподобными симптомами, головными болями, тошнотой, ознобом, угнетением кроветворения и др.

Индукторы интерферона – группа препаратов, способная индуцировать продукцию собственного ИФН. Процесс образования собственного, эндогенного ИФН более физиологичен, контролируется самим организмом. «Включая» систему интерферона, индукторы могут активно вмешиваться в инфекционный процесс.

Среди множества существующих индукторов ИФН лишь немногие отвечают требованиям, предъявляемым к препаратам, т.е. обладают не только широким спектром противовирусного действия, но и имеют высокий химиотерапевтический индекс, не обладают токсичностью, мутагенностью, канцерогенностью и тератогенностью, многие из них являются одновременно и иммуномодуляторами: усиливают гуморальный иммунитет, повышают уровень сывороточных антител, моделируют Т-клеточный иммунитет и др.

Из всего разнообразия индукторов ИФН, иммуномодуляторов и противовирусных препаратов при подборе терапии пациентам с хронической вирусной инфекцией целесообразно учитывать чувствительность к различным препаратам.

Материалы и методы

Нами обследовано 300 пациенток с хронической вирусной инфекцией для определения чувствительности к различным индукторам ИФН (табл. 1.).

Таблица 1

Индукторы ИФНи противовирусные препараты	% чувствительных к ИФН и противовирусным препаратам пациенток из n=300
Неовир	0,3
Циклоферон	20
Полиоксидоний	11,6
Имунофан	50
Иммуномакс	59
Тамерит	13,6
Галавит	43,6
Ликопид	18
Генон	19,6
ПАНАВИР	26,3
Ридостин	10

Как видно из представленных данных, пациентки с хронической вирусной инфекцией с интерферондефицитным состоянием имеют разную чувствительность к индукторам ИФН, поэтому подбор терапии вне беременности должен быть индивидуальным, только так можно получить эффект от проводимой терапии.

С целью оценки эффективности противовирусного препарата Панавир в подготовке к беременности женщин с привычной потерей беременности и хронической вирусной инфекцией было отобрано 15 женщин, чувствительных к препарату.

Все пациентки имели привычное невынашивание от 2 до 6 прерываний беременности, из них у 4 внутриутробная гибель плода в сроки беременности от 16 до 28 недель. При обследовании выявлено, что серьезной экстрагенитальной патологии нет, менструальная функция в пределах нормы, гормональных нарушений не выявлено.

Бактериологическое исследование из шейки матки выявило у 2-х пациенток наличие стрептококка группы В, у 3 – энтерококка и у 3 – уреаплазмы. По данным вирусурии, все имели в анамнезе Коксаки А и В, ЦМВ, ВПГ, энтеровирусную инфекцию. Методом ПЦР выявлено наличие ВПГ у 4-х женщин и ЦМВ у 3-х в цервикальном канале.

При оценке иммунного статуса отмечены следующие изменения: у 11 женщин отмечено достоверное уменьшение относительного содержания CD3+, CD4+, CD8+ и повышение CD16+ по отношению к нормативным показателям, у 4-х – существенных отклонений не обнаружено. При оценке гуморального звена иммунитета выявлено, что у большинства женщин показатели сывороточных иммуноглобулинов были в пределах нормы и только у 3-х отмечено повышение уровня IgM (2,51 г/л, 2,36 г/л, 3,0 г/л при норме 0,5-2,0) и у 1 – повышение уровня IgA до 4,62 (норма 0,7-3,0).

При оценке интерферонового статуса отмечено у всех незначительное повышение сывороточного ИФН до 8 Е/мл и резкое снижение вирус- и митоген- индуцированного ИФН.

При подготовке к беременности проводилась следующая терапия. В группе женщин с бактериальной инфекцией в менструальные дни проведена антибиотикотерапия с учетом чувствительности микроорганизмов совместно с вобэнзимом и антимикотиками. Следующим этапом было проведение противовирусной терапии препаратом Панавир. Препарат является растительным биологически активным полисахаридом, относится к группе противовирусных препаратов, эффективен в отношении различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Панавир повышает неспецифическую резистентность организма к вирусам, способствует торможению репликации вирусов.

Препарат назначали по 5 мл (0,004%) внутривенно через день, 5 инъекций. Побочных реакций не отмечено ни у одной пациентки.

Результаты и обсуждениеОценка эффективности применения Панавира проводилась через 3 недели после завершения терапии в I фазу цикла: проводилось бактериологическое и вирусологическое исследование из шейки матки, вирусурия, оценка иммунного и интерферонового статуса. Отмечено значительное улучшение самочувствия, нормализация параметров иммунного и интерферонового статуса, значительное уменьшение степени вирусурии. В посевах из цервикального канала не выявлено бактериальной инфекции. Общая оценка эффективности применения Панавира положительная, отсутствие эффекта не было ни в одном наблюдении и это, по-видимому, можно объяснить тем, что до назначения лечения проводится оценка чувствительности иммунокомпетентных клеток к препарату, что значительно повышает эффективность и сокращает сроки лечения.

Таким образом, препарат Панавир является эффективным противовирусным препаратом у пациенток с хронической вирусной инфекцией и интерферондефицитным состоянием и может быть использован, с учетом чувствительности к нему, на этапе подготовки к беременности.