Отчет о проведении клинических испытаний. Изучение эффективности препарата Панавир в лекарственной форме

Отчет о проведении клинических испытаний. Изучение эффективности препарата Панавир в лекарственной форме раствор для инъекций 0,004% в ампулах по 5 мл как препарата в лечении цитомегаловирусной инфекции

Главный исследователь: Н.М.Подзолкова, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии РМАПО, г. Москва

Исследователь: В.Б.Осадчев, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии РМАПО, г. Москва

Обоснование исследования.

Цитомегаловирус (CMV) является возбудителем одной из наиболее распространенных инфекций, которая обычно протекает бессимптомно. Клиническая манифестация заболевания с возможным развитием крайне тяжелых форм происходит очень редко и только у пациентов иммунодефицитными состояниями приобретенного (СПИД, цитостатическая, иммуносупрессивная терапия и т.д.) или физиологического характера, что свойственно, например, для новорожденных. Именно это обстоятельство и предопределяет особый интерес к проблеме CMV-инфекции.

CMV представляет собой ДНК-содержащий вирус семейства Herpesviridae, к которому также относятся вирусы простого герпеса типа 1 и 2, вирус ветряной оспы и вирус EBV. Главной биологической особенностью этих вирусов является их пожизненное персистирование и возможная реактивация в организме инфицированного человека. При размножении CMV действует цитопатически с образованием гигантских клеток с типичными внутриядерными и цитоплазматическими включениями.

Согласно последним эпидемиологическим данным, большинство (65 - 70%) людей в течение своей жизни инфицируются CMV. При этом частота развития инфекции варьирует в различных популяциях в зависимости от ряда географических, этнических, возрастных и социально-экономических факторов. Так, в Великобритании и США среди взрослого населения со средним и высоким социально-экономическим уровнем серопозитивны 40-60% по сравнению с 80% в популяции с низким социальным статусом. В В развивающихся странах распространенность CMV-инфекции еще более высока (80% детей и почти все взрослое население).

Среди беременных специфические антитела к CMV определяются в 40% в развитых и в 100% случаев в развивающихся странах (табл. 1).

Таблица 1. Распространенность CMV-инфекции (в %) среди женщин

Хотя CMV - широко распространенный возбудитель, и большинство людей заражаются им на каком-либо этапе своей жизни, он не отличается высокой контагиозностью. Для его передачи требуется близкий или интимный контакт между людьми с инфицированными средами (кровь, моча, слюна, сперма, цервикаль-ное отделяемое и т.д.). Считается, что почти в половине случаев (43-53%) источником CMV для взрослых являются инфицированные дети, которые в течение многих лет выделяют вирус с мочой и слюной. К группе повышенного риска инфицирования относятся женщины, работающие с детьми в детских садах и других дошкольных учреждениях. В США ежегодная частота CMV-инфицирования в таких группах составляет 8 -20%, тогда как в обычной популяции - 3-5%. Другими путями передачи инфекции среди взрослых являются сексуальные контакты, переливание препаратов крови, пересадка органов тканей.

Цель исследования: определить клиническую эффективность и переносимость препарата «Панавир» при лечении пациенток с привычным невынашиванием беременности, ассоциированного с цитомегаловирусной инфекцией. Для решения поставленной цели были поставлены следующие задачи:

1. оценить переносимость Панавира 0,004% - 5,0 при внутривенном применении у женщин с привычным невынашиванием беременности ассоциированной с ЦМВ-инфекцией.
2. выявить влияние Панавира на частоту сероконверсии ЦМВ у пациенток планирующих беременность с репродуктивными потерями, обусловленными ЦМВ-инфекцией, в анамнезе.

Описание препарата «Панавир».

Общая характеристика

Панавир (Panavir) - высокомолекулярный полисахарид, относящийся к классу гексозных гликозидов.

Описание лекарственной формы.

Препарат представляет собой прозрачную бесцветную жидкость, без запаха, солоноватого вкуса.

Состав.

Панавир - очищенный экстракт побегов растения Solatium tuberosum. Основное действующее вещество - гексозный гликозид, состоящий из глюкозы, рамнозы, арабинозы, маннозы, ксилозы, галактозы, уроновых кислот

Вспомогательные вещества.

Хлорид натрия - 0,9 г., вода для инъекций до 100 мл.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусное средство.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Препарат Панавир является противовирусным средством. Повышает неспецифическую резистентность организма к различным инфекциям и способствует индукции интерферона. В терапевтических дозах препарат хорошо переносится. Испытания показали отсутствие мутагенного, тератогенного, канцерогенного, аллерги-зирующего и эмбриотоксического действия.Фармакокинетика. При внутривенном введении полисахариды обнаруживаются в крови уже через 5 минут после введения, захватываются клетками ретикуло-эндотелиальной системы печени и селезенки. Выведение начинается быстро, через 20-30 минут полисахариды обнаруживаются в моче и выдыхаемом воздухе.

Способ примениения и дозы.

Панавир в растворе используют для внутривенного введения терапевтической дозы 200 мкг (содержимое одной ампулы или флакона) действующего вещества двукратно с интервалом 48 или 24 часов. При необходимости через месяц курс лечения можно повторить. Раствор Панавира вводить струйно медленно.

Побочное действие. 

Препарат переносится хорошо, возможные осложнения могут быть связаны с индивидуальной непереносимостью и повышенной чувствительностью к составляющим препарата. При передозировках возможно обратимое нарушение функций почек и селезенки. Вместе с тем, при появлении каких-либо нежелательных побочных эффектов необходимо прекратить введение препарата и проконсультироваться с врачом.

Противопаказания.

Индивидуальная непереносимость. Больные с тяжелой патологией почек и селезенки. Панавир не следует применять больным в случае наличия аллергии к составным компонентам препарата: к глюкозе, маннозе, рамнозе, арабинозе, ксилозе. Панавир не следует применять детям, беременным и кормящим грудью женщинам.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не выявлено.

 

Применялся раствор для инфузий на основе изотонического раствора а ампулах по 5,0 мл в концентрации 0,004%. Производитель ФГУП «Мосхимфармпрепараты» имени Н. А. Семашко по заказу ООО «Флора и Фауна+».

Критерии включения в исследование:

1. для повышения эффективности комплексного лечения ЦМВ- ассоциированного невынашивания беременности;
2. при подписании больной информированного согласия на ее участие в клиническом исследовании.
   

Критериями исключения при формировании групп:

1. Наличие выраженных аллергических состояний;
2. Наличие грибковых или вирусных поражений слизистой оболочки;
3. Отказ пациентки от участия в клиническом изучении;
4. Необходимость местного или перорального применения антибиотиков иантисептиков;
5. Наличие противопоказаний к проведению намеченных исследований.

Методами оценки эффективности и переносимости препарата являлись:

1. Клиническое наблюдение за больными с оценкой следующих основных показателей:
2. общего состояния (динамика общего состояния и температуры тела);
3. функции пищеварительной системы (частота и характер стула), почек и печени;
4. наличие сопутствующих инфекционно-воспалительных очагов и ихлокализация.
5. Обязательные лабораторные исследования, которые проводились до и послекурса терапии Панавиром: общий анализ крови и мочи, бактериологическоеисследование вагинального секрета и оценка выраженности вагинальногодисбиоза. Дополнительные лабораторные исследования (биохимическое исследование крови) - проводились по показаниям.
6. Кольпоскопическое исследование.
7. ПЦР-диагностика.
8. ИФА.
9. Патогистологическое исследование, (исследование биоптатов из полости мат-ки).
10. Цитогенетическое исследование биопсийного материала хориона.
    

Определение конечных показателей эффективности:

Основными критериями оценки лечебного действия Панавира при внутривенном применении в комплексном лечении ЦМВ-инфекции у женщин с невынашиванием беременности служили параметры, полученные в результате лабораторного обследования и клинического наблюдения за больными во время их пребывания в стационаре. Проведен сравнительный анализ результатов, полученных в группе обследованных больных.

Перечень данных, вносимых в индивидуальную регистрационную карту пациента основной группы и группы сравнения:

• Номер, название исследования;
• Фамилия лица, проводящего исследование;
• Идентификационные данные пациентки (код, номер, инициалы); Информация о критериях включенияисключения;
• Демографические данные;
• Диагноз, сопутствующие заболевания, анамнестические данные;
• Схемы лечения с указанием дозировок и длительности курса применения исследуемого препарата;
• Показатели состояния здоровья пациентки по дням наблюдения (данныеклинического наблюдения при каждом осмотре, результаты лабораторныхисследований до и после лечения);
• Общее состояние (температура тела, вялость, плохой сон, снижение аппетита, другие признаки токсикоза);
• Состояние гениталий (гиперемия слизистой, наличие эрозий, наличие, количество, внешний вид, цвет и консистенция выделений и т.д.);
• Увеличение печени, селезенки;
• Наличие аллергических реакций (зуд кожи и слизистых; сыпь - ее локализация, характер, интенсивность, сроки купирования);
• Нежелательные явления, возникшие на фоне применения испытуемого препарата, побочные эффекты, инкуррентные заболевания;
• Результаты лабораторных исследований до и после курса лечения (общийанализ мочи и крови, кольпоскопии, ИФА, ПЦР и т.д.);
• Подпись исследователя и дата.

Критерии безопасности препарата.

Оценка переносимости Панавира при внутривенном применении проводилась при диагностировании неразвивающейся беременности, ассоциированной с ЦМВ-инфекцией. При этом отмечался характер побочного действия (местно-раздражающее иили системное - аллергическое или токсическое), его выраженность, сроки появления относительно введения испытуемого препарата, длительность сохранения побочных явлений, их исход и меры по устранению.

В случае возникновения связанных с лечением неблагоприятных явлений (побочного действия испытуемого препарата, в т.ч. непредвиденных побочных эффектов и интрекурентных заболеваний) больную исключали из исследования по медицинским показаниям, но продолжали клиническое наблюдение и необходимое медикаментозное лечение до окончания срока пребывания в стационаре.Все жалобы больной и проявления побочных эффектов испытуемого препарата, а также предпринятые меры по устранению проявлений его побочного действия (уменьшение суточной дозы, изменение интервала между введением, отмена препарата и до) были занесены в медицинскую документацию и Индивидуальную регистрационную карту и обработаны статистически.

При возникновении не связанных с лечением негативных явлений пациентку исключали из исследования, а полученные результаты не использовали при статистической обработке результатов.

Критериями исключения из исследования являлись:

1. По медицинским показаниям:
   1. прогрессирование заболевания;
   2. развитие гиперчувствительности к применяемому препарату или непредвиденные побочные эффекты;
   3. инкуррентное заболевание;
   4. необходимость местного (интравагинального) или перорального применения других пробиотиков, местного применения антибиотиков, антисептиков.
2. По показаниям, не связанным с лечением:
   1. при несоблюдении больной рекомендаций врача;
   2. по желанию пациентки;
   3. при выявлении специфических воспалительных процессов;
   4. по инициативе исследователя, организации, отвечающей за прове дение исследования, Комитета по этике, Министерства здраво охранения, если возникает угроза здоровью или жизни участников исследования.

Причины исключения пациентки из клинических исследований регистрировались в Индивидуальной регистрационной карте. Критерием прекращения испытания являлось окончание стационарного лечения больной.

Материалы и методы.

Под наблюдением находились 28 женщин в возрасте от 21 до 44 лет (М=28,6±1,2) поступивших отделение невынашивания беременности ГБ№5 г. Москвы с диагнозом: неразвивающаяся беременность I триместра, - имевших в анамнезе 1 и более случаев репродуктивных потерь и отягощенный экстрагени-талъный анамнез.

Таблица 2. Перенесенные экстрагенитальные заболевания у наблюдаемых больных*

	абс. N=28	%
Детские инфекции	20	80%
(корь, скарлатина, коклюш и т.д.)
ОРЗ, грипп, ангина	28	100%
Заб-я ЖКТ (гастрит, колит и т.д.)	4	20%
Заб-я легких	5	22%
Заб-я мочевыводящих путей (МКБ, пиелонефрит, цистит ит.д.)	14	50%

* - число случаев превышает число больных за счет сочетанной патологии.

Помимо стандартного клинического и лабораторного обследования, комплекс диагностических мероприятий включал трансвагинальную эхографию и молекулярно-биологический анализ методом ПЦР-диагностики и сыворотки крови, элементов плодного яйца и отделяемого цервикального канала на наличие инфекций. Проводилось вирусологическое исследование на антиген ЦМВ методом ИФА с моноклональными антителами.

При проведении клинических испытаний препарата Панавир, как лечебного средства при цитомегаловирусной инфекции НЯ (нежелательных явлений), летальных случаев, других серьезных или нежелательных явлений выявлено не было. При проведении оценки лабораторных показателей и основных показателей жизнедеятельности, отклонений от нормы нами установлено не было. Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3. Показатели лабораторных данных.

Клинический анализ крови	До лечения	После окончания лечения
L-m	4,23_+0,1	4,27_+9,4
Тромбоциты	1:234561	1:240098
Hb	120,03_+1,23	119,99_+1,8
соэ	11,48_+0,4	10,1_+0,5
Формула крови	Без особенностей	Без особенностей
Общий анализ мочи	Клинич. N	Клинич. N

Достоверных отличий в показателях лабораторных анализов выявлено не было (р>0,1). Не было выявлено значимых отклонений в показателях систем жизнедеятельности и в состоянии больных, что позволяет судить, по-видимому, о безопасности применения противовирусного препарата Панавир при цитоме-галовирусной инфекции.

Так же в ходе исследования не отмечено обострения хронических экстра-генитальных заболеваний.

Всем находящимся под наблюдением женщинам было произведено выскабливание полости матки по поводу неразвивающейся беременности или неполного самопроизвольного аборта в 1 триместре беременности. Материал, полученный в ходе выскабливания полости матки, направлялся на патоморфоло-гическое и цитогенетическое исследование в Медико-генетический центр РАМН РФ.

Для лечения ЦМВ и с целью профилактики сероконверсии цитомегало-вирусной инфекции в случае наступления последующих беременностей всем 28 больным была проведена иммуномодулирующая и вируссупрессивная терапия препаратом Панавир. Препарат назначался внутривенно в дозе 5,0 мл с интервалом 48 часов. Курс лечения составил 5 инъекций (25,0 мл).

Введение препарата проводили в присутствии врача после получения информированного согласия пациентки.

Оценка эффективности проводилась на основании клинических данных и обнаружения вируса ЦМИ и определения титра специфических антител после окончания лечения через 1 месяц после проведения лечебной процедуры.

Результаты и обсуждение.

Клинический анализ показал, что у 25 больных в анамнезе 2 и более самопроизвольных аборта, у 2-ух - спонтанное прерывание беременности однократно во втором триместре беременности и у одной пациентки -произошли преждевременные роды в сроке 32 недели с последующей постнатальной гибелью плода вследствие глубокой недоношенности и хронической внутриутробной инфекции.При молекулярно-биологическом исследовании методом ПЦР-диагностики установлено, что только у 6 пациенток (21,4%) имела место моноинфекция ЦМВ, в остальных случаях идентифицирована смешанная флора, представленная различными видами возбудителей: микоплазма - 5, хламидии -6, вирус герпеса I и II типа - 7, токсоплазма - 2.

При обследовании методом ИФА до лечения титры специфических иммуноглобулинов были выше диагностических у всех пациенток. Значения IgG колебались в пределах от 70 до 250 ME (норма <10 ме), IgM - от 0,14 до 2,5 (норма <0,7). При этом у 27 пациенток процесс расценивался как хроническая цитомегаловирусная инфекция. У одной пациентки на фоне выраженного повышения титра специфических антител (Ig G - 250, Ig M - 2,5) отмечены клинические проявления ЦМВ инфекции в виде общего недомогания, слабости, лим-фоаденопатии, субфебрилитета, миалгия, что позволило диагностировать острую стадию цитомегаловирусной инфекции.

Таблица 4. Оценка эффективности лечения на основании иммунологических и молекулярно-биологических тестов.

Инфекционные тесты	До лечения положительный ПЦР	После лечения положительный ПЦР	Через 1 месяц после лечения положительный ПЦР
Вирус простого герпеса 1 типа	3	2	2
Вирус простого герпеса 2 типа	4	1	1
Вирус цитомега-лии	28	15	10
IgM	12,5 МЕ/мл*	10,2 МЕ/мл	2,5 МЕ/мл
IgG	250,9_+35,4 МЕ/мл*	96,42_+1 1,7 МЕ/мл*	70,41_+9,34 МЕ/мл*
Токсоплазма	2	1	1
IgM	237,4	107,4	11.7
IgG	652	412	362
ПЦР (положит)хламидии	6	2	2
уреаплазма	4	3	3
микоплазма	5	2	2

*р<0,05

Суммируя данные иммунологических показателей и маркеров цитомега-ловирусной инфекции, выявлено: исчезновение маркеров ЦМВИ на 30 день лечения у 42,8% больных и у 87% через 1 месяц после окончания лечения. Исчезновение маркеров ЦМВИ (IgM) после окончание лечения и снижение титров IgG в 1,54_+0,12 раз к концу курса терапии. А в 2,12_+0,12 через 1 месяц после окончания терапии.

Важно отметить и нивелирование симптомов вагинальных бактериальных инфекций (бактериальный вагиноз, кандидоз), что подчеркивает иммунокорре-гирующую роль препарата.

Таблица 5. Клиническая характеристика жалоб больных до и после лечения Панавиром

Характер жалоб и клиническая симптоматика	Лечение Панавиром
	до лечения %	после лечения %
Выделения из половых путей	78%	32%
обильные бели	24%	17%
неприятный запах	75%	60%
Диспареуния	10%	2%
Гиперемия вульвы и влагалища	85%	30%
Зуд, жжение в области вульвы и влагалища	75%	15%

При цитологическом исследовании отделяемого из цервикального канала цитопатических маркеров ЦМВ не обнаружено.Цитогенетическое исследование элементов плодного яйца, удаленного в ходе выскабливания полости матки показало наличие хромосомных аббераций в виде числовых анеуплоидий по типу трисомии по 16 хромосоме у одной пациентки.

При молекулярно-биологическом исследовании методом ПЦР хориаль-ной ткани в 64% (n=18) случаях обнаружен вирус ЦМВ. У всех пациенток на фоне терапии Панавиром наблюдалось снижение титров специфических иммуноглобулинов более чем в 2 раза по данным ИФА через 1 месяц после терапии Панавиром. Через 1 месяцев после лечения титры специфических антител достоверно не повышались.

В процессе исследования, проведенного с участием 28 пациенток детородного возраста, установлено, что основные демографические, анамнестические показатели исследуемой группы не отличаются от среднестатистических показателей. При анализе клинических данных выявлено, что подавляющее большинство исследуемых пациенток страдали хронической формой ЦМВИ, в большинстве не имевшей клинических проявлений, что сопровождалось отсутствием жалоб.

При анализе маркеров ЦМВИ установлено, что подавляющее большинство пациенток, являются положительными на ДНК ЦМВ, что обусловлено критериями включения. Показатели Ig М и G, являвшиеся маркерами цитомегало-вирусной инфекции в 2-3 раза превышали показатели диагностических титров, что свидетельствовало о наличии заболевания.

Также не зафиксировано отклонений от нормы гематологических и биохимических показателей крови. В одном наблюдении через 1 месяц после лечения отмечалась реактивация вируса ВПГ I типа с явлениями лимфоаденопатии.

Подводя итог проведенным клиническим испытаниям противовирусного препарата Панавир в лечении цитомегаловирусной инфекции, можно рекомендовать его как средство монотерапии при различных формах ЦМВ.

Анализ клинических данных показал, что у большинства исследуемых пациенток с привычными репродуктивными потерями в анамнезе на фоне хронической ЦМВИ, в большинстве случаев не имевшей клинических проявлений, показатели IgM и G, являющиеся маркерами цитомегаловирусной инфекции, в 2-3 раза превышали показатели диагностических титров, что свидетельствовало о наличии заболевания.

Достоверное снижение количественных показателей ЦМВИ уже к моменту окончания лечения демонстрирует терапевтический эффект препарата, который не только тормозит репликацию вируса, но и способствует стимуляции иммунных механизмов защиты.

Отмеченная динамика не зависела от наличия моно- или ассоциированной с другими возбудителями цитомегаловирусной инфекции.Следует подчеркнуть, что в результате исследования отмечена достаточно хорошая переносимость терапии. Побочных эффектов, индивидуальной непереносимости препарата в ходе лечения отмечено не было.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дранник Г. М., Гриневич Ю. Л. Иммунотропные препараты.- Киев, 1994.-235с.
2. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем: метод. Материал под ред. К.К.Борисенко.-3-е изд.-М: Ассоц. САНАМ, 1998.-С.5.
3. Козлова В. И., Пухнер А. Ф. Вирусные, хламидийные и микоплаз менные заболевания гениталий.- М., 1995. - 317 с.
4. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л.,Орджоникидзе Н.В.,Тютюнник В.Л., Цитомегаловирусная инфекция в акушерстве.

---

Задать вопрос

Отзывы о Панавир, вопросы, комментарии врача

Есть вопрос? Задайте!