Оптимизация терапии дисплазий шейки матки, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией

Д.м.н., проф. Л.Ю. КАРАХАЛИС, Т.П. ЗУЕВА, С.И. ПЕТРЕНКО

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета; ООО «Центр кольпоскопии и цервикальной патологии», Краснодар

В настоящее время патологические изменения шейки матки регистрируются в виде осложненных клинических форм на фоне выраженных дисбиотических нарушений, избыточной колонизации нижних отделов половых путей условно-патогенной микрофлорой, а зачастую, и в сочетании с инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП) [2, 3, 7].

Проникновению вирусов в клетки способствует изменение среды влагалища и патологическое состояние поверхностных слоев цервикального эпителия. В связи с этим особую значимость приобретает инфицированность вирусом папилломы человека (ВПЧ), поскольку персистенция его высокоонкогенных типов приводит к интраэпителиальным неоплазиям и раку шейки матки [1, 4—8].

По данным литературы [1, 2, 4—6], доказанным фактом является то, что с 90-х годов XX века дисплазия и преинвазивный рак имеют тенденцию к омоложению. Перед врачом стоит задача предупреждения прогрессирования патологического процесса – дисплазии в преинвазивный и инвазивный рак шейки матки.

Цель настоящего исследования — совершенствование подходов к выбору адекватного метода терапии в зависимости от степени тяжести дисплазии шейки матки (ДШМ), ассоциированной с ВПЧ. Для женщин с дисплазиями разной степени тяжести, ассоциированными с ВПЧ, важным является определение тактики ведения, выбор оптимального хирургического метода лечения и проведение современной противовирусной терапии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследованы 2328 женщин, проживающих на территории Краснодарского края и г. Краснодара, среди которых выделены 534 женщины в возрасте от 23 до 54 лет (средний возраст обследуемых составил 38,3±6,7 года), имеющих ДШМ разной степени тяжести в сочетании с ВПЧ. Соматический анамнез был отягощен у 189 (35,2%) женщин за счет наличия заболеваний желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой патологии и заболеваний эндокринной системы. Количество курящих женщин составило 29,2%. Средний возраст наступления менархе 12,3±1,2 года, в возрасте старше 16 лет менструации наступили лишь у 3,2%. Регулярный менструальный цикл при первичном обращении был у 93,3%, в менопаузе и постменопаузе находились 2,2% женщин; у 4,5% выявлены нарушения менструальной функции. Все женщины имели сексуальный опыт. Раннее начало половой жизни (до 18 лет) отметили 16,7% женщин. Число половых партнеров колебалось от 1 до «более 50». При сборе анамнеза выявлено: регулярную половую жизнь имели 57,1% женщин, папилломавирусная инфекция (ПВИ) обнаружена у 18,2%, роды были у 100%, артифициальные аборты — у 74,3%. Контрацепцию использовали 54,9%, более половины из них использовали «прерванный» половой акт, барьерные методы контрацепции применяли 38,4% женщин.

Обследование на ИППП было проведено в 100% случаев. Кроме обнаружения ПВИ, что служило критерием отбора в группы обследования, у 61,2% выявлены другие ИППП, у 25,7% — воспалительные заболевания органов малого таза.

Качественная оценка результатов кольпоскопии проводилась нами по системе M. Coppleson, количественная оценка — по балльной шкале RichardReid (модифицированный кольпоскопический индекс Рейда), позволяющей осуществлять дифференциальную диагностику различных поражений шейки матки.

Нами проанализировано 534 протокола кольпоскопий. Первую группу составили 235 (44,0%) обследованных женщин, с минимальным повреждением эпителия (0—2 балла по Рейду), качественная оценка по Копплесону соответствовала 1—2-й стадии. При гистологическом исследовании материала у 5 (0,01%) женщин первой группы выявлен хронический экзоцервицит без признаков дисплазии, у 34 (6,68%) — CIN 1 (дисплазия 1), у 152 (28,6%) — CIN 1-2 (дисплазия 1—2), у 27 (5,2%) — CIN 2 (дисплазия 2) и у 17 (3,2%) — CIN 2-3 (дисплазия 2—3). Во вторую группу вошли 270 (50,6%) пациенток, кольпоскопическая картина у которых соответствовала средней степени с переходом на высокую степень повреждения эпителия (4—6 баллов по Рейду), а качественная оценка соответствовала 2—3-й стадии ДШМ по Копплесону. При гистологическом исследовании материала у 52 (9,9%) обследованных женщин второй группы выявлена CIN 1 (дисплазия 1), у 159 (29,9%) — CIN 1-2 (дисплазия 1—2) и у 59 (11,4%) — CIN 2—3 (дисплазия 2—3). В третью группу вошли 29 (5,4%) пациенток с высокой степенью повреждения эпителия (6—8 баллов по Рейду), качественная оценка по Копплесону соответствовала 2—3-й стадии. При анализе результатов гистологического исследования материала оказалось, что у 3 (0,01%) пациенток третьей группы выявлена CIN 1—2 (дисплазия 1—2), у 19 (3,7%) — CIN 2—3 (дисплазия 2—3) и у 7 (1,4%) — CIN 3 (дисплазия 3 и cancer in situ).

Кольпоскопическая оценка результатов не может заменить гистологическое исследование, однако с ее помощью возможно прогнозировать дисплазии и доклинические формы рака с высокой точностью. Это исследование способствует правильному выбору места забора материала для биопсии и применяется в дифференциальной диагностике многочисленных доброкачественных заболеваний.

Пациентки подвергались различным хирургическим методам лечения: диатермокоагуляция была проведена 127 пациенткам, криохирургический — у 186, лазеровапоризация — у 32, конусовидная электроэксцизия шейки матки — у 17, радиоволновая эксцизия — у 142, ножевая ампутация шейки матки — у 30. Для дифференцировки мы использовали контрольное гистологическое исследование образцов ткани шейки матки, полученных при методах, позволяющих сделать данный анализ (конусовидная электроэксцизия шейки матки, радиоволновая эксцизия, ножевая ампутация шейки матки).

У 142 пациенток, которым была проведена радиоволновая эксцизия, частота встречаемости типов ВПЧ высокого (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) и низкого (6, 11, 42, 43, 44) онкогенного риска составила соответственно 83 (58,5%) и 59 (41,5%). Пациенткам с наличием ВПЧ, которым была выполнена радиоволновая эксцизия шейки матки, проводилась противовирусная терапия. Перед выполнением манипуляции и в динамике определяли концентрацию цитокинов— интерлейкинов (IL): -8, -6, -4, -1 и IL-IR (рецепторный антагонист к IL-1) в слизи цервикального канала. Определение проводилось твердофазным иммуноферментным методом по методике CaltagLaboratories, США. Получение и подготовку цервикальной слизи для исследования цитокинового спектра проводили путем забора слизи при помощи щетки с фиксацией смыва в физиологическом растворе в пропорции 1:10 и сохранением образцов в полипропиленовых пробирках Эппендорфа (объемом 2 мл.).

Интерлейкины, продуцируемые клетками лимфоидной системы, преимущественно относятся к провоспалительным: IL-1 (IL-1? и IL-1?), IL-8, IL-6, тогда как IL-4 и IL-IR являются противовоспалительными цитокинами. Провоспалительные интерлейкины и, в частности IL-1, быстро реагируют на повреждение тканей и инфекцию и являются пусковым механизмом для развития основных иммунных реакций, что обусловливает целесообразность их оценки в качестве диагностических маркеров заболевания и критериев эффективности проводимой терапии.

У 93 (65,5%) из 142 пациенток с планируемой в последующем радиоволновой эксцизией шейки матки и выявленными воспалительными заболеваниями или другими ИППП, проводилась терапия первого этапа, которая заключалась в назначении антисептиков с последующей профилактикой дисбиотических состояний. Наиболее часто встречаемыми ИППП в ассоциации с ВПЧ были Candida spp. — у 42 (45,2%), Gardnerella vaginalis — у 34 (36,6%), ассоциация Gardnerella vaginalis + Ureaplasma urealyticum — у 12 (12,8%) и Trichomonas vaginalis — у 5 (5,4%). Затем методом случайной выборки 142 пациентки были разделены на три репрезентативные группы: в 1-й группе противовирусная терапия проводилась до хирургического лечения; во 2-й — на фоне операции с продолжением ее в послеоперационном периоде, в 3-й группе лечение было только хирургическим. В соответствии с планом 142 пациентки были разделены на три группы: 1-я группа — 47 (33,1%) пациенток, 2-я группа — 47 (33,1%) и 3-я группа — 48 (33,8%). Терапия первого этапа, проведенная 65,5% обследуемых, включала назначение антисептиков в течение 6—10 дней интравагинально с последующим введением пробиотиков в течение 6 дней. На фоне терапии проводился мониторинг рН: если до начала терапии рН 5,9±0,03, то после введения антисептиков pH 5,8±0,02. Применение пробиотиков способствовало достоверному снижению уровня рН. Так, после 6 дней введения пробиотиков уровень рН составил 4,7±0,03, при этом выявлена достоверная разница между показателями рН до и после введения пробиотиков (р=0,01). После окончания курса терапии первого этапа снова проводили исследование на ИППП, и при отрицательном результате пациентка включалась в группу наблюдения.

Противовирусная терапия включала назначение свечей и геля Панавир, который является препаратом прямого противовирусного действия и обладает иммуномодулирующим свойством. При его назначении повышается неспецифическая резистентность организма к различным инфекциям. Кроме этого, в эксперименте было установлено противовоспалительное действие Панавира. Метод применения заключался в следующем: свечи Панавир, содержащие 200 мкг действующего вещества, вводятся ректально в течение 10 дней по 1- й свече ежедневно на ночь. Параллельно на слизистую влагалища и шейки матки наносят тонким слоем 0,002% гель Панавир в течение 5 дней.

Таблица 1. Изменение концентрации интерлейкинов (в пг/мл) в цервикальной слизи на фоне разных режимов терапии Панавиром у пациенток с ВПЧ-ассоциированными дисплазиями (М±m, p)

Группа			Показатель
Группа	IL-1	IL-1	IL-8	1L-IR	IL-4	IL-6
До начала терапии
1-я	1556,3+27,5	243,5+6,8	834,4+21,8	1756,8+52,8	4,68+0,7	862,2+11,4
2-я	1497,4+32,3	258,3+12,9	856,7+33,5	1849,0+45,6	4,95+0,05	911,7+19,3
После лечения
1-я	378,5+21,03*	23,81+3,1*	137,6+11,4*	687,4+20,06*	5,08+0,7	56,7+7,4*
2-я	549,8+17,2**	137,4+9,7**	452,8+17,3**	1283,7+22,53**	4,77+0,3	219.3+4,9**

Примечание. Достоверность различий до и после лечения: * — p<0,01; ** — во 2-й группе обследуемых.

Таблица 2. Изменение концентрации интерлейкинов (в пг/мл) в цервикальной слизи на фоне разных режимов терапии Панавиром у пациенток с ВПЧ-ассоциированными дисплазиями (М±m, p)

Группа			Показатель
Группа	IL-1	IL-1	IL-8	IL-1R	IL-4	IL-6
До начала терапии
1-я	1556,7±34,8	243,5+17,8	834,6+21,8	1756,1+29,7	4,68+0,75	862,2+14,3
2-я	1497,2+43,8	258,3+15,6	856,3+27,8	1849,4+31,5	4,95+0,8	911,7+13,4
3-я	1504,1+63,2	248,4+19,7	852,5+26,4	1735,4+39,7	4,79+0,03	896,8+21,5
Через 3 мес после операции
1-я	384,7+9,5*	25,6+2,01*	162,4+4,6*	691,3+13,5*	5,01+0,09	83,7+4,3*
2-я	513,4+8,7**	96,5+3,67**	379,2+8,7**	1014,4+23,4**	4,97+0,1	134,2+5,07**
3-я	984,2±11,6Л	257,2+8,7	837,8+10,1	1753,7+21,9	4,84+0,21	903,6+7,69

Примечание. Достоверность отличий до и после лечения p<0,01: * — в 1-й группе; ** — во 2-й группе; ^ — в 3-й группе.

Препарат хорошо переносится в терапевтических дозах. Он подавляет активность вируса на ранних этапах, купирует клиническую симптоматику, сдерживает распространение границ поражения, защищает от присоединения вторичной инфекции и укрепляет местный иммунитет. В 1-й группе за 10 и 5 дней до планируемого оперативного лечения проводили соответственно введение свечей и геля Панавир; во 2-й группе терапия проводилась начиная с 1-го дня послеоперационного периода путем введения свечей по вышеизложенной схеме, а с 3-го дня послеоперационного периода присоединяли гель (путем интравагинального введения непосредственно на шейку матки) в течение 5 дней.

Контроль иммунологических показателей в 1-й и 2-й группах осуществлялся перед началом терапии и после ее окончания, в 3-й группе только перед началом терапии.

Контроль во всех трех группах осуществлялся в последующем через 3 мес после хирургического лечения и сравнивался между собой. В табл. 1 представлена динамика концентрации интерлейкинов в 1-й и 2-й группах: до начала лечения и сразу после его окончания.

Как видно, более лучшие результаты в виде снижения концентрации провоспалительных интерлейкинов на локальном уровне получены нами в 1-й группе обследуемых (которые получали Панавир до хирургического лечения) в сравнении с показателями 2-й группы (Панавир назначен одновременно с хирургическим лечением и с пролонгированным лечением в послеоперационном периоде).

При сравнении результатов до и после лечения отмечена достоверная разница во всех показателях в обеих группах (р<0,01). При этом показатели в 1-й группе достоверно отличались от аналогичных показателей интерлейкинов во 2-й группе после лечения (р<0,05).

Кроме этого, нами проведен анализ отсроченных во времени данных показателей интерлейкинов во всех трех группах пациенток, которым проведена радиоволновая эксцизия шейки матки (табл. 2). В группах женщин, получавших Панавир (1-я и 2-я группы), интерлейкиновый статус на локальном уровне практически не изменился по сравнению с полученными данными после окончания терапии. В 3-й группе женщин, не получавших противовирусную терапию, концентрация интерлейкинов достоверно не отличалась от таковой при исходном обследовании.

Через 3 мес после окончания лечения выявлена достоверная разница между 1-й и 2-й группами (р<0,05), а также между 1-й и 3-й группами (р<0,01). Достоверная разница выявлена и между 2-й и 3-й группами (р<0,05). Таким образом, применение радиоволновой эксцизии является наиболее оптимальным методом хирургической коррекции при дисплазиях шейки матки, требующих хирургического лечения. Оценка цитокинового статуса на локальном уровне при ассоциации дисплазий с ВПЧ свидетельствует о целесообразности и эффективности проведения терапии противовирусными препаратами накануне оперативного лечения, а препаратом выбора при этом может быть Панавир в виде геля и свечей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Вакцины для профилактики рака шейки матки. Под ред. П.Л. Стерна, Г.С. Китченера. Пер. с англ. Под общей ред. Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской. М: МЕДпресс-информ, 2009; 192.

2. Роузвиа С.К. Гинекология . Пер. с англ.. Под общей ред. Э.К. Айламазян. М: МЕДпресс-информ 2004; 520.

3. Клиническая гинекология. Избранные лекции. Конгресс «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии»: Материалы. Под ред. В.Н. Прилепской. М: МЕДпресс-информ 2007; 480.

4. Козаченко В.П. Онкогинекология: руководство для врачей. М: Медицина 2006; 560.

5. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., Севостьянова Н.В., Чуруксаева О.Н. Клинико-морфолигические аспекты цервикальной папилломовирусной инфекции. Вопр онкол 2002; 48: 1: 43—46.

6. Новикова Е.Г., Чиссов В.И., Чулкова О.В. и др. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии. М : ВИДАР-М 2000; 124.

7. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев Н.Н., Брюзгин В.В. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение). М: ГЭОТАР-Медиа 2006; 136.

8. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевитинова Е.А. Кольпоскопия: Атлас. М: МИА 2007; 100.