Опыт применения Панавира у пациенток с привычным невынашиванием беременности, ассоциированного с ЦМВ

Кафедра акушерства и гинекологии Российской медицинской академии последипломного образования РАМН, *ГУ НИИ физико-химической медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации, Москва, Н.М.Подзолкова, В.Б.Осадчев, В.И.Сергиенко*

Резюме

Работа проведена в рамках мультицентровых клинических исследований эффективности применения противовирусного препарата Панавир 0,004% раствор внутривенных инъекций для лечения у больных с цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ) на базе гинекологической больницы № 5 г. Москвы. В исследовании приняли участие 28 пациенток с ЦМВИ, поступивших в отделение невынашивания беременности. У всех пациенток на фоне терапии Панавир наблюдалось достоверное снижение титров специфических иммуноглобулинов. Полученные результаты о снижении количественных показателей ЦМВИ к моменту окончания лечения свидетельствуют о терапевтическом эффекте препарата, который не только тормозит репликацию вируса, но и способствует стимуляции иммунных механизмов защиты.

Цитомегаловирус (ЦМВ) является возбудителем одной из наиболее распространенных инфекций, которая обычно протекает бессимптомно. ЦМВ представляет собой ДНК-содержащий вирус семейства Herpesviridae, к которому также относятся вирусы простого герпеса типа 1 и 2, вирус ветряной оспы и вирус EBV. Главной биологической особенностью этих вирусов является их пожизненное персистирование и возможная реактивация в организме инфицированного человека. При размножении ЦМВ действует цитопатически с образованием гигантских клеток с типичными внутриядерными и цитоплазматическими включениями.

Клиническая манифестация заболевания с возможным развитием крайне тяжелых форм происходит очень редко и , как правило, только у пациентов с иммунодефицитными состояниями приобретенного (СПИД, цитостатическая, иммуносупрессивная терапия и т.д.) или физиологического характера, что свойственно, например, для новорожденных [1, 2]. Именно это обстоятельство и предопределяет особый интерес к проблеме ЦМВ инфекции.

Согласно последним эпидемиологическим данным, большинство (65 - 70%) людей в течение своей жизни инфицируются ЦМВ. При этом частота развития инфекции варьирует в различных популяциях в зависимости от ряда географических, этнических, возрастных и социально-экономических факторов. Противовирусные антитела обнаруживаются у 50- 98% женщин; у 3,5-20% практически здоровых беременных из канала шейки матки выделяется цитомегаловирус [7, 19].

Передача ЦМВ осуществляется через инфицированные среды (кровь, мочу, слюну, сперму, цервикальное отделяемое и т.д.). К группе повышенного риска инфицирования относятся женщины, работающие с детьми в детских садах и других дошкольных учреждениях. В США ежегодная частота ЦМВ инфицирования в таких группах составляет 8 -20%, тогда как в обычной популяции - 3-5%.

ЦМВ инфекция способствует неразвивающейся беременности, самопроизвольному выкидышу, многоводию, преждевременным родам, течение беременности часто осложняется острыми респираторными вирусными заболеваниями, кровотечениями и гипоксией плода [3, 5]. Инфицирование в ранние сроки беременности вызывает выкидыш, рождение мертвого плода и острую врожденную инфекции. Инфицирование во второй половине беременности может быть причиной поражения центральной нервной системы, печени [4, 5, 6]. Беременные, являющиеся носителями вируса в латентном состоянии, могут родить детей с бессимптомной или умеренно выраженной ЦМВ инфекцией, которую обнаруживают на 2-5-м году жизни ребенка в виде отставания в умственном развитии, наличии нейромышечных нарушений и соматосенсорной недостаточности [3, 4, 5].

Существующие в настоящее время патентованные противовирусные препараты играют ведущую роль в лечении заболеваний, вызванных герпесвирусами (ацикловир и др.) [7, 8, 9]. Однако эти агенты весьма токсичны, и требуется строгий контроль, особенно при длительном применении, за уровнем содержания и концентрацией препарата в крови [10]. Токсичность существующих противовирусных лекарственных средств, возникновение резистентности к ним и растущая популяция людей с иммунной недостаточностью обусловливают интерес к поиску новых агентов, эффективно подавляющих развитие герпесвирусных инфекций. Особое внимание уделяется изучению натуральных природных агентов, характеризующихся минимальной токсичностью для клеток и организма в целом.

В данном аспекте определенный интерес представляет отечественный препарат Панавир.

В медицинской практике Панавир эффективно применяется при лечении герпесвирусных инфекций кожи и слизистых оболочек и вирусоносительства при клещевом энцефалите [11].

В эксперименте противовирусные свойства препарата выявлены в отношении инфекций, вызываемых самыми разными вирусами, как ДНК, так и РНК-содержащими (вирус герпеса I и II типа, ЦМВ, вирусом гепатита С, гриппа А, В, аденовирусами), что свидетельствует о поливалентном характере его противовирусной активности. Характерными особенностями спектра противовирусной активности Панавира является ингибирование синтеза вирусных белков и повышение жизнеспособности клеток в присутствии вирусов в культуре клеток, снижение титров вирусов в культуре клеток и в эксперименте на животных, увеличение латентного периода развития экспериментальной инфекции in vitro и in vivo, митогенная активность в реакции бласттрансформации лимфоцитов, способность модулировать уровень лейкоцитарного интерферона [12]

Цель настоящего исследования состояла в определении клинической эффективности и переносимости препарата Панавир при лечении пациенток с привычным невынашиванием беременности, ассоциированного с ЦМВ инфекцией. Для решения поставленной цели были поставлены следующие задачи: 1) оценить переносимость Панавира 0,004% - 5,0 (Производитель ФГУП «Мосхимфармпрепараты» имени Н. А. Семашко по заказу ООО «Флора и Фауна+») при внутривенном применении у женщин с привычным невынашиванием беременности ассоциированной с ЦМВ инфекцией; 2) выявить влияние Панавира на частоту сероконверсии ЦМВ у пациенток планирующих беременность с репродуктивными потерями, обусловленными ЦМВ инфекцией, в анамнезе. У всех пациенток на добровольной основе было получено письменное информированное согласие.

Материалы и методы:

Под наблюдением находились 28 женщин в возрасте от 21 до 44 лет (М=28,6±1,2) поступивших отделение невынашивания беременности ГБ№5 г. Москвы с диагнозом: неразвивающаяся беременность I триместра, - имевших в анамнезе 1 и более случаев репродуктивных потерь и отягощенный экстрагениталъный анамнез.
Клинический анализ показал, что у 25 больных в анамнезе 2 и более самопроизвольных аборта, у 2-х - спонтанное прерывание беременности однократно во втором триместре беременности и у одной пациентки - произошли преждевременные роды в сроке 32 недели с последующей постнатальной гибелью плода вследствие глубокой недоношенности и хронической внутриутробной инфекции.

Всем находящимся под наблюдением женщинам было произведено выскабливание полости матки по поводу неразвивающейся беременности или неполного самопроизвольного аборта в 1 триместре беременности. Материал, полученный в ходе выскабливания полости матки, направлялся на патоморфологическое и цитогенетическое исследование в Медико-генетический центр РАМН РФ.

Таблица 1. Перенесенные экстрагенитальные заболевания у наблюдаемых больных*

Заболевания	абс. N=28	%
Детские инфекции	20	80%
корь, скарлатина, коклюш и т.д.	-	-
ОРЗ, грипп, ангина	28	100%
ЗаболеванияЖКТ (гастрит, колит и т.д.)	4	20%
Заболеваниялегких	5	22%
Заболеваниямочевыводящих путей (МКБ, пиелонефрит, цистит и т.д.)	14	50%

* - число случаев превышает число больных за счет сочетанной патологии

Для лечения и с целью профилактики сероконверсии ЦМВ инфекции в случае наступления последующих беременностей всем 28 больным была проведена иммуномодулирующая и вируссупрессивная терапия препаратом Панавир.

Препарат назначался внутривенно в дозе 5,0 мл с интервалом 48 часов. Курс лечения составил 5 инъекций (25,0 мл). Введение препарата проводили в присутствии врача после получения информированного согласия пациентки.

Оценка эффективности проводилась на основании клинических данных и обнаружения вируса ЦМИ и определения титра специфических антител после окончания лечения через 1 месяц после проведения лечебной процедуры.

Методами оценки эффективности и переносимости препарата являлись:

1. Клиническое наблюдение за больными с оценкой динамики общего состояния и температуры тела, функции пищеварительной системы, почек и печени, наличия и локализации сопутствующих инфекционно-воспалительных очагов;
2. Обязательные лабораторные исследования, которые проводились до и после курса терапии Панавиром: общий анализ крови и мочи, бактериологическое исследование вагинального секрета и оценка выраженности вагинального дисбиоза.
3. Диагностика при использовании полимеразной цепной реакции (ПЦР).
4. Иммуноферментный анализ (ИФА).
5. Патогистологическое исследование, (исследование биоптатов из полости матки).
6. Цитогенетическое исследование биопсийного материала хориона.

Основными критериями оценки лечебного действия Панавира при внутривенном применении в комплексном лечении ЦМВ инфекции у женщин с невынашиванием беременности служили параметры, полученные в результате лабораторного обследования и клинического наблюдения за больными во время их пребывания в стационаре.

Оценка переносимости Панавира при внутривенном применении проводилась при диагностировании неразвивающейся беременности, ассоциированной с ЦМВ инфекцией. При этом отмечался характер побочного действия (местно-раздражающее иили системное - аллергическое или токсическое), его выраженность, сроки появления относительно введения испытуемого препарата, длительность сохранения побочных явлений, их исход и меры по устранению.

Помимо стандартного клинического и лабораторного обследования, комплекс диагностических мероприятий включал трансвагинальную эхографию и молекулярно-биологический анализ методом ПЦР-диагностики и сыворотки крови, элементов плодного яйца и отделяемого цервикального канала на наличие инфекций. Проводилось вирусологическое исследование на антиген ЦМВ методом ИФА с моноклональными антителами.

Результаты и обсуждение:

В процессе исследования, проведенного с участием 28 пациенток детородного возраста, установлено, что основные демографические, анамнестические показатели исследуемой группы не отличаются от среднестатистических показателей.

При молекулярно-биологическом исследовании методом ПЦР-диагностики установлено, что только у 6 пациенток (21,4%) имела место моноинфекция ЦМВ, в остальных случаях идентифицирована смешанная флора, представленная различными видами возбудителей: микоплазма - 5, хламидии - 6, вирус герпеса I и II типа - 7, токсоплазма - 2.

При молекулярно-биологическом исследовании методом ПЦР хориальной ткани в 64% (n=18) случаях обнаружен вирус ЦМВ.

При проведении клинических испытаний препарата Панавир, как лечебного средства при ЦМВ инфекции нежелательных явлений, летальных случаев, других серьезных или нежелательных явлений выявлено не было. При проведении оценки лабораторных показателей и основных показателей жизнедеятельности, отклонений от нормы нами установлено не было. Отклонений от нормы гематологических и биохимических показателей крови не наблюдали. Так же в ходе исследования не отмечено обострения хронических экстрагенитальных заболеваний. Отсутствие отклонений в показателях систем жизнедеятельности и в состоянии больных позволяет сделать вывод о безопасности применения противовирусного препарата Панавир при ЦМВ инфекции.

При обследовании методом ИФА до лечения титры специфических иммуноглобулинов (IgG, IgM) были выше диагностических у всех пациенток. Значения IgG колебались в пределах от 70 до 250 ME (норма <10 ме), IgM - от 0,14 до 2,5 (норма <0,7). При этом у 27 пациенток процесс расценивался как хроническая цитомегаловирусная инфекция. У одной пациентки на фоне выраженного повышения титра специфических антител (Ig G - 250, Ig M - 2,5) отмечены клинические проявления ЦМВ инфекции в виде общего недомогания, слабости, лимфоаденопатии, субфебрилитета, миалгия, что позволило диагностировать острую стадию ЦМВ инфекции.

Таблица 2. Оценка эффективности лечения на основании иммунологических и молекулярно-биологических тестов.

Инфекционные тесты	До лечения положительный ПЦР	После лечения положительный ПЦР	Через 1 месяц после лечения положительный ПЦР
Вирус простого герпеса 1 типа	3	2	2
Вирус простого герпеса 2 типа	4	1	1
Вирус цитомега-лии	28	15	10
IgM	12,5 МЕ/мл*	10,2 МЕ/мл	2,5 МЕ/мл
IgG	250,9_+35,4 МЕ/мл*	96,42_+1 1,7 МЕ/мл*	70,41_+9,34 МЕ/мл*
Токсоплазма	2	1	1
IgM	237,4	107,4	11.7
IgG	652	412	362
ПЦР (положит) хламидии	6	2	2
уреаплазма	4	3	3
микоплазма	5	2	2

Примечание: *р<0,05, МЕ - международные единицы
Суммируя данные иммунологических показателей и маркеров ЦМВ инфекции, выявлено: 1) исчезновение маркеров ЦМВ на 30 день лечения у 42,8% больных и у 87% через 1 месяц после окончания лечения; 2) снижение титров IgG в 1,54_+0,12 раз к концу курса терапии, в 2,12_+0,12 - через 1 месяц после окончания терапии.

Важно отметить и нивелирование симптомов вагинальных бактериальных инфекций (бактериальный вагиноз, кандидоз) в 50% случаев, что подчеркивает иммунокоррегирующую роль препарата (Табл. 2). Однако, в одном наблюдении через 1 месяц после лечения отмечалась реактивация вируса ВПГ I типа с явлениями лимфоаденопатии. Как свидетельствуют данные табл.3, после терапии Панавиром отмечается положительная динамика субъективных жалоб больных.

Таблица 3.Клиническая характеристика жалоб больных до и после лечения Панавиром

Характер жалоб и клиническая симптоматика	ЛечениеПанавиром
	до лечения %	после лечения %
Выделения из половых путей	78%	32%
обильные бели	24%	17%
неприятный запах	75%	60%
Диспареуния	10%	2%
Гиперемия вульвы и влагалища	85%	30%
Зуд, жжение в области вульвы и влагалища	75%	15%

При цитологическом исследовании отделяемого из цервикального канала цитопатических маркеров ЦМВ не обнаружено.

Таким образом, анализ клинических данных показал, что у большинства исследуемых пациенток с привычными репродуктивными потерями в анамнезе на фоне хронической ЦМВ инфекции, в большинстве случаев не имевшей клинических проявлений, показатели IgM и IgG, являющиеся маркерами цитомегалии, в 2-3 раза превышали показатели диагностических титров, что свидетельствовало о наличии заболевания. Достоверное снижение количественных показателей инфекции уже к моменту окончания лечения демонстрирует терапевтический эффект препарата, который не только тормозит репликацию вируса, но и способствует стимуляции иммунных механизмов защиты. Отмеченная динамика не зависела от наличия моно- или ассоциированной с другими возбудителями ЦМВ инфекции.

Следует подчеркнуть, что в результате исследования отмечена достаточно хорошая переносимость терапии. Побочных эффектов, индивидуальной непереносимости препарата в ходе лечения отмечено не было. Подводя итог проведенной клинической апробации противовирусного препарата Панавир, можно рекомендовать его как средство монотерапии при различных формах ЦМВ инфекци.

Литература.

Герпесвирусные инфекции (диагностика и лечение). Под ред. Баринский ИФ,
Бикбулатова РМ, М., 1990, С.77-81.

2.Самохин ПА, Цитомегаловирусная инфекция у детей. М., Медицина, 1987,
160 с.

3.Mancuso S., Abbadessa V., Perricone R. et al. Recent Progr Med 1996; 87: 6: 267-270.

4.Каражас Н.В. Рос мед вести 1997; 2: 2: 34-38.

5.Козлова Л.В., Иванян А.Н., Грибко Т.В. и др. Диагностика, профилактика и лечение внутриутробных инфекционных заболеваний. Смоленск 1997.

6.Краснопольский В.Г. Инфекция в акушерстве. Сб. науч. трудов. М 1995

7.De Clercq E. Therapeutic potential of HPMPC as an antiviral drug. J Rev Med Virol
1993; 3:86-96.

8.DeSmet MD, Meenken CJ, Van den Horn GJ. Fomivirsen: a phosphorothioate
oligonucleotide for the treatment of CMV retinitis. J Ocul Immunol Inflamm 1999;
7:189-198.

9.Faulds D, Heel RC. Ganciclovir. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic
properties and therapeutic efficacy in cytomegalovirus infections. J Dugs 1990; 39:597-
638.

10.Bedard J, May S, Lis M, Tryphonas L et al. Comparative study of the anti-human cytomegalovirus activities and toxicies of a tetrahydrofuran phosphonate analogue of guanosine and cidofovir.
J Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:557-567.

11.Масюкова С.А., Кожушков А.И., Поспелова О.Л., Гладько О.В. и др. Клиническое изучение эффектов препарата Панавир при лечении генитального герпеса. Ж Вестник последипломного медицинского образования 2002; 4:14-16.

12.Противовирусные свойства препарата Панавир Коллективная монография под редакцией академика РАМН, профессора Сергиенко В.И., 2005, с.

---

Задать вопрос

Отзывы о Панавир, вопросы, комментарии врача

Есть вопрос? Задайте!