Горячая линия: 8 800 555-222-9 (Звонок по России бесплатный)
Горячая линия: 8 800 555-222-9 (Звонок по России бесплатный)
Ю.В.Редькин, Е.В.Дронь
Изучено содержание цитокинов и иммунологических показателей крови у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) до и после 5-недельного лечения противовирусным средством Панавир и иммуномодулятором Галавит. По сравнению с группой контроля, у больных до начала лечения были достоверно повышены уровни TNFα, IL-4, патогенных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови, достоверно снижены процент CD3, СD4 и CD25 лимфоцитов, уровень индуцированного IFNγ и пролиферативный ответ лимфоцитов, имелся дефицит функции нейтрофильных фагоцитов. Выявлена прямая достоверная связь между уровнем TNFα в сыворотке и выраженностью цитолиза, выраженностью воспалительного процесса в печени. Через 24 недели после окончания комбинированной терапии больных ХВГС достоверно снизился уровень TNFα, IL-4, IgM, процент С08-лимфоцитов, в то время как содержание СD4-лимфоцитов, уровень индуцированного IFNγ, фагоцитарная активность нейтрофилов достоверно повысились по сравнению с показателями до лечения. Обнаруженные изменения можно расценивать как несостоятельность функционирования цитотоксических лимфоцитов при сдвиге соотношения Th и Th2 лимфоцитов в пользу Тh2 и активации продукции TNFα макрофагами, что отражает наличие персистирующего воспалительного ответа и является патогенетическим признаком неадекватности функционирования иммунной системы при HCV-инфекции. Динамика показателей цитокинов и иммунологических показателей крови на фоне эффективного лечения Панавиром и Галавитом характеризует механизмы иммунокорригирующего и противовоспалительного действий данной комбинации препаратов при лечении больных ХВГС. (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 1. С. 40-46.)
Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, цитокины, лимфоциты, Панавир, Галавит.
Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) является одной из актуальных проблем современного здравоохранения в связи с распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развитием внепеченочных проявлений, определяющих трудности диагностики заболевания и его лечения [2, 9]. В настоящее время считается установленным, что высокая частота формирования хронических форм HCV-инфекции обусловлена "ускользанием" вируса от иммунного надзора [6]. Взаимодействие в системе "вирус-хозяин" при гепатите С играет основную роль в определении клинического исхода, и характер иммунного реагирования микроорганизма определяет сценарий развития событий при HCV-инфекции. Известно, что при ХВГС происходит дисрегуляция системы иммунитета с преобладанием провоспалительных цитокинов и формированием персистирующего воспаления в печеночной ткани [5].
Применяемые стандарты фармакотерапии с использованием препаратов интерферонов различных лекарственных форм, даже в комбинации с другими антивирусными средствами, не позволяют достичь лечебного эффекта более, чем у трети пациентов. К тому же у многих пациентов, получающих препараты интерферонов и рибавирина, проявляются нежелательные эффекты, такие как цитопения, развитие гриппоподобного и аутоиммунного синдромов. Последнее делает актуальным поиск альтернативных путей фармакотерапии. В связи с этим представляет интерес фталгидразидный иммуномодулятор Галавит, способный регулировать синтез цитокинов макрофагами (IL-1, IL-6, TNFα), лимфоцитами (IL-2), стимулировать фагоцитарную активность нейтрофилов и натуральных киллеров при ее недостаточности, с чем связан его противовоспалительный эффект [1, 3, 4). Следует ожидать, что Галавит будет эффективен при ХВГС в сочетании с новым отечественным противовирусным препаратом Панавир, обладающим уникальным типом противовирусного действия: Панавир блокирует синтез вирусных белков и одновременно индуцирует синтез эндогенных интерферонов, с чем связана его способность тормозить репликацию вируса гепатита С в инфицированных клетках и повышать их жизнеспособность [8]. Прогрессивное увеличение в последние годы числа лиц с хронической HCV-инфекцией выдвигает на первый план задачу эффективного лечения этой группы больных и оценки влияния применяемых медикаментозных средств не только на гашнико-морфологические показатели, но и иммунологические параметры с их ориентацией в направлении адекватного ответа на инфекцию.
Цель исследования — обосновать эффективность препаратов Панавир и Галавит путем исследования динамики показателей иммунного и цитокинового статусов у больных ХВГС до и после курса комбинированной терапии.
В исследование были включены 62 пациента, страдающих ХВГС, из них 34 (54,8%) человека, которым ранее не проводилась противовирусная терапия, 20 (32,3%) больных, не ответивших на предшествующий курс противовирусной терапии препаратами альфа-интерферонов (Реаферон-ЕС, 3 млн ME внутримышечно 3 раза в неделю в течение 24 недель; Виферон-4, по 2 ректальных суппозитория в сутки трижды в неделю в течение б месяцев), и 8 (12,9%), имевших клинический рецидив после терапии препаратами альфа-интерферонов через 2-12 месяцев. С момента окончания монотерапии до включения в настоящее исследование прошло от 4 до 12 месяцев.
Всем пациентам с первого дня исследования назначена комбинированная терапия с применением противовирусного средства Панавир (000 "Флора и Фауна", Россия) и иммуномодулятора Галавит (ЗАО ЦСМ "Медикор", Россия). Панавир применяли по следующей схеме: 3 инъекции по 5 мл 0,004%-ного раствора внутривенно струйно с интервалом 48 часов, затем 2 инъекции через 4 недели после начала комбинированной терапии. Галавит назначался курсом 15 инъекций. Сперва ежедневно в течение 5 дней по 100 мг, в/м, 1 раз в сутки, затем 10 инъекций через день по 100 мг. Комбинированная терапия проводилась 32 дня.
Наблюдение за пациентами проводили в условиях терапевтического отделения МУЗ ГБ № 9 г.Омска с выполнением полного объема параклинических и клинических исследований (клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ крови), серологического исследования (с определением маркеров инфицирования HCV Ab, HCV Ab IgM, HCV Ab NS3-5, HCV Ab IgG иммуноферментным методом) и ПЦР, включая генотипирование HCV. Кроме того, проводили исследование иммунного статуса (определение субпопуляций лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD25, CD95 с использованием моноклональных антител, реакцию бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) с фитогемагглютинином (ФГА), исследование показателей фагоцитоза,уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по методу Digeon. У 30 (75%) больных исследована концентрация в сыворотке крови цитокинов TNFα, IL-2, IL-4, IL-6 и IFNα, а также спонтанная и индуцированная ФГА продукция IFNγ клетками крови in vitro. Продукцию спонтанного и индуцированного IFNγ исследовали в суточных культурах мононуклеаров крови, инкубированных в среде RPMI-1640 с добавлением глутамина, 10%-ной эмбриональной телячьей сыворотки и гентамицина. В качестве индуктора использовали ФГА ("ПанЭко", Москва) в дозе 10 мкг/мл.
Иммунологический анализ периферической крови осуществляли дважды: до и через 24 недели после окончания курса терапии.
При оценке эффективности противовирусной терапии руководствовались рекомендациями по лечению гепатита С [Гепатит С: консенсус 2002, национальный институт здоровья (США), 10-12 июня, 2002; Лечение гепатита С: конференция- консенсус, Париж, 2002]. Первичный вирусологический ответ (ПВО) определялся как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ сразу после завершения курса противовирусной терапии. Ранний вирусологический ответ определялся как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA через 12 недель от начала противовирусной терапии. Устойчивый вирусологический ответ (УВ0) определялся как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ через 24 недели после завершения терапии.
Анализ морфологических данных проведен у 35 больных на биопсийном материале печени. Классификация хронических гепатитов [Desmet V.J. et al., 1994] обязывает клинического патолога использовать полуколичественный (ранговый) метод для определения активности процесса (индекс гистологической активности, ИГА), предложенный R.G. Knodell в 1981 г. ИГА определяется двумя компонентами: выраженностью воспалительной инфильтрации портальных трактов и некрозом гепатоцитов. На основании изучения ИГА можно говорить о слабой, умеренной и выраженной активности процесса.
В контрольную группу вошли 30 практически здоровых добровольцев в возрасте от 21 до 37 лет (М ± m = 28,3 ± 4,3), без хронических болезней и не болевших за год до исследования острыми заболеваниями, с отсутствием травм и каких-либо оперативных вмешательств. Критерием включения в контрольную группу пациентов было также согласие пациента и понимание задач исследования.
Статистическую обработку данных проводили с использованием непараметрических критериев для проверки гипотезы о различии в независимых и зависимых группах: U-критерий Манна — Уитни, парный t-тест Вилкоксона; критерий χ2 Пирсона для оценки значимости различия частот наблюдений; однофакторный корреляционный анализ с расчетом непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена rs и его уровней значимости р.
У всех больных методом ПЦР доказана репликативная фаза инфекционного процесса. При генотипировании РНК HCV статистически значимо чаще (р < 0,05, критерий χ2), чем другие генотипы, выявлялся генотип lb (п = 24, 37,8%), генотип la выявлен у 4 (6,5%) пациентов, За — у 8 (13,9%), генотип 2 обнаружен у 1 больного (1,6%), генотип 4 — у 1 (1,6%). У 24 (38,7%) больных было обнаружено инфицирование несколькими генотипами: у 4 (6,5%) — генотипами la, lb, За и Зс, у 10 (16,1%) — генотипами lb, За и Зс, у 3 (4,8%) — генотипами 1а и lb, у 7 (11,3%)— генотипами За и Зс. Микст-генотип обнаруживался у 24 человек, а с учетом преобладания в репликации у некоторых из них генотипа lb, общее число пациентов с данным типом возбудителя составило 41 человек (66,1%). Обращает на себя внимание наличие, как правило, слабого повышения активности АлАТ, в пределах 3-кратного — у 47 (75,8%), от 3-х до 5-кратного— у 12 (19,4%), выше 5-кратного — лишь у 3 (4,8%) пациентов.
При гистологическом исследовании биоптатов печени выявлена картина хронического гепатита с минимальной степенью активности патологического процесса (1—3 балла) у 11 (31,4%) пациентов, со слабой (4-8 баллов) — у 15 человек (42,9%), с умеренной активностью (9-12 баллов) — у 6 (17,1%), у остальных 3-х пациентов (8,6%) выявлены компенсаторно-приспособительные и дистрофические изменения в печени. У 4 больных ХВГС (11,4%) признаки фиброза отсутствовали, у 25 обследованных (71,4%) обнаружен слабый фиброз, у 2 пациентов (5,7%) — умеренный фиброз, у 2 (5,7%) — тяжелый фиброз, у 2 (5,7%) — цирроз.
Проведенное комплексное иммунологическое исследование больных ХВГС выявило наличие выраженной дисфункции иммунной системы, проявляющееся в наличии иммунных нарушений во всех звеньях системы иммунитета: со стороны численности иммунорегуляторных клеток, показателей гуморального звена иммунитета и фагоцитоза, а также продукции цитокинов. При изучении субпопуляционного состава мононуклеаров крови выявлено снижение количества CD4-, СD25-лимфоцитов, соответственно, у 28 из 62 (45,2%) и у 17 из 20 (85,0%) больных ХГС по сравнению с контрольной группой. Среднее количество СD25-лимфоцитов достоверно отличалось от соответствующих показателей контрольной группы (р = 0,0001, U-критерий). Низкая доля СD4-лимфоцитов крови у исследованных нами больных свидетельствует о том, что при хронической HCV-йнфекции CD4+-Т-клеточный ответ на антигены HCV является слабым. Содержание CD8-, CD95-лимфоцитов было повышено, соответственно у 32 из 62 (51,6%) и у 13 из 20 (65%) пациентов с ХГСпо сравнению с таковыми в контроле. Незначительное повышение доли CDS-лимфоцитов может свидетельствовать о том, что ответ цитотоксических Т-лимфоцитов недостаточен для элиминации HCV. Кроме того, у 18 из 41 (43,9%) пациентов выявлено статистически значимое снижение пролиферативного ответа Т-лимфоцитов при стимуляции ФГА, что характеризует снижение функциональной активности Т-лимфоцитов (р=0,0001, U-критерий). У 25 (40,3%) больных с ХВГС выявлен умеренный дефицит функции нейтрофильных фагоцитирующих клеток (р=0,0001, U-критерий), при этом у 29 (46,8%) пациентов отмечалась функциональная несостоятельность фагоцитов в НСТ-тесте (р = 0,02, U-критерий). Для изучения В-клеточного звена иммунитета определяли число CD 19-клеток (В-лимфоцитов) и содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов классов IgM, IgA, IgG и ЦИК. Исследование показало, что средние значения относительного содержания CD 19-клеток у больных ХВГ были недостоверно выше по сравнению с группой контроля: 10,89±0,53% против 8,55±1,04%. Проведенный корреляционный анализ выявил прямую достоверную связь (rs = 0,28, р = 0,03) между общим количеством лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR, и содержанием В-лимфоцитов (CD19). Известно, что повышение экспрессии В-лимфоцитами молекулы HLA-DR происходит на стадии представления ими антигена Т-хелперам для распознавания. Представляя антиген. В-клетки стимулируют Т-хелперы к дифференцировке в Тh2-клетки, вырабатывающие цитокины, необходимые для дальнейшего развития В-клеток, что подтверждает развитие Тh2-ответа, неэффективного для элиминации вирусного патогена [10, 11]. Определение уровней основных классов иммуноглобулинов трех классов в сыворотке крови показало, что средние значения содержания IgM, IgG у больных ХВГ недостоверно превышали таковые в группе сравнения. Вместе с тем, у 30 (48,4%) пациентов наблюдалось значительное повышение в сыворотке крови уровня IgM, характеризующее активацию хронического инфекционного процесса. Эти данные указывают на активацию гуморального иммунитета у больных ХВГС. У 52 (83,9%) пациентов выявлено статистически достоверное повышение уровня патогенных ЦИК (р = 0,0001, U-критерий), кроме того, достоверно чаще встречались среднемолекулярные иммунные комплексы, по сравнению с иммунными комплексами мелкой размерности (р = 0,002, критерий χ2)- Известно, что низкомолекулярные иммунные комплексы могут избегать захвата фагоцитами, так как менее эффективно фиксируют комплемент и за счет этого хуже связываются с рецепторами для комплемента на клеточных мембранах. В результате они способны циркулировать в крови более длительное время и образовывать депозиты под эндотелием сосудов,так как, в отличие от крупных, могут проходить сквозь базальную мембрану [13]. Поэтому выявленное повышение уровня низкомолекулярных иммунных комплексов в сыворотке больных с ХГС может быть показателем предрасположенности этой категории больных к развитию иммунопатологических реакций, что согласуется с данными литературы об ассоциации HCV-инфекции с рядом аутоиммунных заболеваний [7].
Уровень TNFα, IL-2, IL-4, IL-6 в сыворотке крови был повышен у 20 (57,1 %), 8 (22,9 %), 10 (28,6 %) и 10 (28,6 %) больных ХГС, соответственно, по сравнению с показателями контрольной группы. В сыворотке крови больных ХВГС по сравнению с донорами наблюдалось значимое повышение уровня TNFα (р = 0,04, U-критерий), что отражает повышенную активность макрофагов, участвующих в поддержании воспалительного процесса. Обнаружена прямая корреляционная зависимость между уровнем TNFα в сыворотке, с одной стороны, и выраженностью цитолиза по уровню АлАТ (rs — 0,38, р = 0,04), выраженностью воспалительного процесса в печени (ИГА, в баллах) (rs = 0,44, р = 0,04) и уровнем IL-4 (rs = 0,47, р = 0,002), с другой стороны. Уровень IL-4 у пациентов с ХВГС был значимо повышен по сравнению с группой доноров, что характеризует иммунный ответ при ХГС как идущий преимущественно по Th2-типу (р = 0,001, критерий U-критерий). В ряде случаев (у 8 (22,9 %) из 35 больных) повышение уровня IL-4 (Th2-цитокин) сочеталось с повышением уровня IL-2 (Th-цитокин), указывая на одновременное включение функций Th и Th2, что, как известно, тормозит развитие любой формы иммунного ответа и реализуется развитием иммунодефицита [9]. При проведении корреляционного анализа выявлена обратная зависимость уровня IL-4 от числа СDЗ-лимфоцитов (rs = -0,46, р = 0,01), уровня индуцированного IFNγ (rs = -0,43, р = 0,005), ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию ФГА (rs = -0,65, р = 0,002). Выявленное в нашем исследовании повышение концентрации IL-4 при стойко сниженных уровнях IFNγ определяет преобладание Тh2-типа иммунного ответа, что может косвенно свидетельствовать об иммунопатологических сдвигах, определяющих неадекватную дифференцировку Т-хелперов и развитие иммуносупрессии. Подобная супрессия IFNγ при высоком содержании провоспалительных цитокинов инициирует поликлональную реакцию Т-лимфоцитов, затем гиперпродукцию цитокинов и апоптоз [12]. При исследовании интерферонового статуса у 24 (68,6 %) больных было выявлено достоверное (р = 0,001, U-критерий) снижение индуцированной продукции важнейшего противовоспалительного цитокина INFγ — маркера активированных Т-клеток Th-типа, что свидетельствует о нарушении субпопуляционного соотношения Т-лимфоцитов Th- и Th2-типа в пользу преобладания последних. Нормальная функция иммунной системы строится на балансе звеньев Th и Th2, основанном на равноценной продукции ими регуляторных цитокинов. Обнаруженные нами изменения можно расценивать как проявление несостоятельности функционирования цитотоксических лимфоцитов при нарушении соотношения Th- и Th2-лимфоцитов в пользу Th2 и активации продукции TNFα макрофагами, что отражает наличие персистирующего воспалительного ответа и является патогенетическим признаком неадекватности функционирования иммунной системы при HCV-инфекции.
На фоне лечения Панавиром и Галавитом через 24 недели повысилось количество клеток, экспрессирующих CD4, CD25, соответственно, у 42 (67,7 %, п = 62) и 11 (55 %, п = 20) больных ХВГС по сравнению с показателями до лечения. Содержание CD4- лимфоцитов достоверно повысилось по сравнению с исходными данными (р = 0,0002, t-критерий). Содержание СD8-лимфоцитов после лечения достоверно снизилось у 38 (61,3 %, п = 62) пациентов по сравнению с исходным уровнем (р = 0,01, t-критерий). Повышение уровня СD4-лимфоцитов и снижение содержания СD8-лимфоцитов привело к повышению иммунорегуляторного индекса (р = 0,02, t-критерий). Количество лимфоцитов, экспрессирующих CD19, имело тенденцию к снижению, но оставалось повышенным по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось достоверное снижение уровня IgM в сыворотке крови (р = 0,04, t-критерий), что свидетельствует о сдвиге соотношения Thl/Th2 в сторону Thl, стимулирующих преимущественно клеточное звено иммунитета. Со стороны фагоцитарного звена иммунитета через 24 недели после завершения терапии выявлено достоверное повышение фагоцитарной активности нейтрофилов по сравнению с их исходным уровнем (р = 0,002, t-критерий). После проведенной терапии препаратами Панавир и Галавит сохранялись низкие значения показателя стимулированного НСТ-теста по отношению к показателям у здоровых доноров, что свидетельствует о сниженном ответе системы фагоцитов на активирующие факторы, истощении их кислородзависимого потенциала при хронической HCV-инфекции (15,79 ± 0,80 % против 20,25 ± 2,14 %, р = 0,02, U-критерий). Отмечено также значимое повышение уровня ответа лимфоцитов на стимуляцию ФГА (р = 0,002, t-критерий Вилкоксона). У больных ХВГС на фоне лечения Панавиром и Галавитом наблюдалась тенденция к подъему уровня IFNa по сравнению с исходным уровнем (3,22 ± 1,21 пкг/мл против 5,93 ± 2,05 пкг/мл). Отмечено достоверное повышение уровня IFNγ индуцированного (р = 0,03, t-критерий Вилкоксона). Повышение выработки IFNa способствует подавлению репликации вируса, увеличивая экспрессию антигенов МНС I класса, вследствие чего повышается чувствительность вирусинфицированных клеток к цитотоксическому действию Т-лимфоцитов. Кроме того, под действием IFNα активируются NK-клетки, в результате чего усиливается синтез IFNγ, являющегося важнейшим фактором в дифференцировке Т-хелперов и развитии противовирусной защиты. Повышение индуцированной продукции IFNγ также свидетельствует о сдвиге субпопуляционного соотношения Т-лимфоцитов Th1- и Th2-типов в пользу преобладания первых. После лечения Панавиром и Галавитом наблюдалось достоверное снижение уровня исследуемых цитокинов по сравнению сисходными данными, уровень TNFα снизился в 1,7 раз (р = 0,0001, t-критерий), IL-4 — в 3,2 раза (р = 0,01, t-критерий). Ни у одного больного после лечения не было отмечено одновременного повышения уровней IL-4 и IL-2, что косвенно свидетельствует о ликвидации иммунной недостаточности после применения Панавира и Галавита.
К моменту окончания одного курса терапии, через 5 недель, нормализация активности АлАТ зарегистрирована у 39 (62,9 %) больных. У 19 пациентов (30,7 %) больных отмечено снижение активности АлАТ, у двух (3,2 %) пациентов отмечено повышение уровня АлАТ в среднем на 26.5% еще у 2-х пациентов уровень АлАТ не изменился. Через 6 месяцев после окончания лечения у 45 (72,6 %) пациентов уровень АлАТ был в пределах нормы, ау17(16,1%) больных уровень АлАТ превышал норму.
ПВО был получен у 36 (58,1 %) пациентов. Причем ПВО в группе пациентов с не 1b генотипом (61,9 %) был достоверно выше, чем в группе.лациентов с 1b генотипом (56,1 %) (р < 0,0001, U-критерий Манна — Уитни). УВО достигнут у 29 (46,8 %) пациентов, при этом УВО в группе пациентов с не 1b генотипом (61,9%) был достоверно больше, чем в группе пациентов с lb генотипом (39,0 %) (р < 0,0001, U-критерий). Необходимо отметить, что ПВО наблюдался чаще, чем УВО. Это вполне естественно, учитывая тот факт, что механизмы Т-клеточной цитотоксичности при HCV-инфекции играют малозначимую роль в гибели вирусинфицированных гепатоцитов и самого возбудителя. Следовательно, через некоторое время после отмены противовирусных препаратов в тех клетках, где сохранился патоген, происходила активация вирусной репликации и возникал рецидив заболевания.
Иммунологические нарушения у больных ХВГС в фазу репликации характеризуются гиперактивацией иммунного ответа, заключающейся в стимуляции CD8-лимфоцитов и дисбалансе цитокинов (со снижением стимулированной продукции IFNγ, гиперпродукцией TNFα), IgM-гиперглобулинемии и накоплении патогенных ЦИК. Комбинированная терапия с использованием противовирусного препарата Панавир и иммуномодулятора Галавит оказалась эффективной по критерию биохимического и вирусологического ответа на лечение и продемонстрировала отсутствие побочных реакций при высокой комплаентности, что позволяет в короткие сроки подавить цитолиз, обусловленный персистенцией вируса гепатита С. Комбинированная терапия препаратами Панавир и Галавит оказывает иммунокорригирующее и противовоспалительное действие у больных, страдающих хроническим вирусным гепатитом С, восстанавливает баланс иммунорегуляторных клеток, снижает уровень IgM сыворотки крови, активирует функции макрофагов с повышением показателей фагоцитоза, способствует устранению дисбаланса цитокиновой регуляции, что свидетельствует о сдвиге соотношения Thl/Th2 в сторону Thl со стимуляцией преимущественно клеточного звена иммунитета. Необходимы дальнейшие исследования клинической эффективности комбинированной терапии ХВГС препаратами Панавир и Галавит в соответствии с принципами доказательной медицины для более точного определения показаний к терапии, оптимизации режимов и схем, а также доз препаратов и длительности лечения.
1. Галавит. Клинические исследования [Электронный ресурс] / под ред. Р.М. Ха- итова. Электрон, дан. М., 2002. — Режим доступа: http //www.galavit.ru, свободный. — Загл. с экрана.
2. Гепатит и последствия гепатита / Под ред. К.-П. Майер: Пер. с нем. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭ0ТАР-МЕД, 2004. — 720 с.
3. Гришина Т.Н., Кузьмина Е.Г., Захарова Н.С. Иммуномодулирующие свойства препарата Галавит (клиническое использование и механизмы действия) / Сб. статей "Галавит". — М„ 2002. — С. 6-15.
4. Латышева Т.В., Щербакова 0.А, Новые возможности направленной иммунологической коррекции на примере отечественного иммуномодулятора "Галавит" // Росс, аллергол. ж. — 2004. — № 1. — С. 77-81.
5. Логинов А.С., Царегородцева Т.М. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите // Тер. арх. — 2001. — № 2. — С. 17-20.
6. Маммаев С.Н., Лукина Е.А., Шульпекова Ю.0. и др. Механизм иммунного "ускользания" при хроническом гепатите С // Росс. ж. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2002. — № 2. — С. 55-60.
7. Николаева Л.И. Оленина Л.В., Колесанова Е.Ф. Иммунитет при разных формах гепатита С // Russ. J. Immunol. — 1999. — Т. 4, № 2. — С. 91-112.
8. Панавир в клинической практике/ Сост.: Ю.К. Скрипкин и др.; Министерство здравоохранения Российской Федерации, НИИ Физико-химической медицины. — М„ 2004. — 32 с.
9. Радченко В.Г., Стельмах В.В., Козлов В.К. Оптимизация этиопатогенети- ческой терапии хронического гепатита С: Пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов, инфекционистов. — СПб.: Изд-во СПбГМА, 2004. — 167 с.
10. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология.— М.: Медицина. — 2000. — 432 с.
11. Ярилин А.А. Основы иммунологии. — М.: Медицина. —1999. — 608 с.
12. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. — 1997. — № 5. — С. 7-14.
13. Miailhes Р., Tre'po С. L'histoire naturelle de I'infection par le virus de I'he'patite C // Med. Mai. Infec. — 2000. — Vol. 30, suppL 1. — P. 8-13.
ЗАДАТЬ ВОПРОС СПЕЦИАЛИСТУ
Вы можете задать вопрос в специальном разделе сайта панавир и получить развернутый ответ специалиста
Смотреть вопросы и ответы
Для врачей
Для пациентов
ПОДПИСКА НА НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ
