Горячая линия: 8-800-555-222-9 (Звонок по России бесплатный)
Телефон в Москве: (495) 921-4991 (с 9:00 до 18:00)
E-mail: info@panavir.ru
Лауреат премии правительства российской федерации 2013
Распоряжение №230-р от 20 февраля 2014г. Правительства Российской Федерации
Вопрос-ответ
ЗАДАЙ ВОПРОС
СПЕЦИАЛИСТУ
Новости
Для врачей

Для пациентов


Подписка на новости медицины

Чтобы подписаться на новости медицины введите Ваш адрес электронной почты в поле ниже
Подробнее о подписке





Научные публикации
Совершенствование терапии цитомегаловирусной инфекции у мужчин

ВПЧ-инфекция шейки матки: перспективы комплексного лечения

Хронический эндометрит в практике акушера-гинеколога

Видео
Герпес
Вирус папилломы человека
ОРВИ
Конференции по гинекологии
Награды Панавир
ВПЧ
Панавир в лечении ВПЧ

ВПЧ: что делать?
Памятка пациенту

Панавир Интим. Профилактика ВПЧ
Герпес
Как снизить частоту появления герпеса?
ОРВИ
Проще предупредить, чем лечить


Оценка эффективности парентеральной терапии вирусных инфекций урогенитального тракта проф., д.м.н. Кунгуров Н.В., проф., д.м.н. (часть 1)

проф., д.м.н. Кунгуров Н.В., проф., д.м.н. Герасимова Н.М., к.м.н.Кузнецова Ю.Н..

ФГУ Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации, Екатеринбург

ВВЕДЕНИЕ
Остроконечные кондиломы (ОК) - доброкачественные аногенитальные бородавки, более чем в 90% вызваны вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6 и 11 типов. У пациентов с видимыми кондиломами одновременно могут выявляться и ВПЧ высокого онкогенного риска 16 и 18 типов, которые обычно вызывают субклинические поражения, ассоциированные с интраэпителиальной неоплазией (ИН) и раком половых органов.

Остроконечные кондиломы являются наиболее распространённой инфекцией, передаваемой половым путем в США и европейских странах. Заболеваемость в возрасте от 15 до 49 лет составляет 5 - 20% (т.е. 750000 новых случаев за год). В России частота распространения ОК составила 20,3 на 100 000 населения в 1994г., что на 25% больше, чем в 1993г.

Передаваемые половым путём, урогенитальные кондиломы высоко контагиозны и способны вызывать неудобства при половой жизни, чувство дискомфорта; могут сопровождаться воспалением, появлением зудящих, кровоточащих трещин, диспареунией.
Они с трудом поддаются лечению, так как вирус может скрываться в окружающих бородавку здоровых тканях. Уровень рецидивов до настоящего времени остается достаточно высоким.

Аногенитальные бородавки без эффективной противовирусной терапии представляют реальную проблему в плане эпидемиологии.

Этиология
В настоящее время у человека известно более 80 различных типов ВПЧ, характеризующихся тканевой и видовой специфичностью.
ВПЧ инфицирует клетки эпителия, вызывая доброкачественные и злокачественные неоплазии.

Вирус папилломы человека относится к семейству Papovaviridae. Вирион ВПЧ представляет собой безмембранный капсид, который включает в себя единственную молекулу двойной спирали ДНК, приблизительно состоящую из 8000 пар. Капсид вируса состоит из двух протеинов. Основной структурный белок - это более 80% вирусного капсида. Геном вируса состоит из низкомолекулярных белков (гистонов) клеточного происхождения. Внедрение ВПЧ вызывает активную пролиферацию эпителия кожи и слизистых и ведёт к образованию эпителиальных опухолей. Эти типы ВПЧ обычно поражают ткани наружных и внутренних гениталий, перианальную область, также некоторые типы способны вызвать заболевание слизистых полости рта, конъюнктивы, гортани.

Клинические особенности, гистологическая картина, течение папилломовирусной инфекции (ПВИ) во многом зависят от типа ДНК ВПЧ в каждом конкретном случае. От 8% до 14% случаев заболевания связано более чем с одним типом ВПЧ. Генитальные ВПЧ делятся на три группы: полностью доброкачественные, низкоонкогенные типы - 6 и 11; среднего онкогенного риска (33, 35, 39, 40, 43, 51,56, 58); высокоонкогенные - 16 и 18). Почти 90% аногенитальных бородавок вызваны вирусами 6 и 11 типов.

Эпидемиология
Папилломавирусная инфекция (ПВИ) урогенитального тракта – относится к инфекциям, передаваемым половым путем и одинаково часто встречается среди мужчин и женщин, различных рас и социальных слоев.

Наиболее частым проявлением ПВИ являются аногенитальные бородавки - доброкачественные эпидермальные опухоли. В США ПВИ достигла уровня эпидемии. От 5% до 20% населения в возрасте от 15 до 49 лет инфицированы ВПЧ. За 1994г. было выявлено 750 000 новых случаев. ПВИ является одной из наиболее распространённых вирусных ИППП в большинстве стран.

Наиболее часто генитальные бородавки выявляются в возрасте от 16 до 25 лет, как среди женщин, так и среди мужчин. Среди сексуально активных женщин в возрасте до 25 лет ВПЧ выявляется у 10% - 40%. Генитальная ПВИ недостаточно хорошо учитывается, поэтому оценка её распространённости во многом зависит от методов её выявления и обследования населения.

Субклинические проявления ВПЧ были случайно найдены среди пациентов с различными злокачественными новообразованиями аногенитальной области, в том числе с раком шейки матки, стоящим на втором месте среди всех раковых заболеваний у женщин во всём мире. Самый высокий уровень выявления интраэпителиальных дисплазий - среди женщин старше 25 лет, а средний возраст женщин, страдающих раком шейки матки - 35 лет.

Пути передачи
Типы ВПЧ, клинически проявляющиеся инфекцией урогенитальной области, всегда передаются половым путём. Однако, некоторые аспекты передачи ВПЧ неизвестны. Вероятность заражения при половом контакте составляет 60-66%. Такие факторы, как продолжительность и частота манифестаций, особенности организма хозяина (особенно его иммунного статуса), способны оказать влияние на передачу вируса. У 73% сексуальных партнёров лиц с клинически выраженной ПВИ имеются проявления инфекции.

Во время сексуальных контактов микротрещины способствуют проникновению вируса до базальной мембраны эпидермиса или слизистой в месте эпителиальной деструкции. ВПЧ был выявлен в семенной жидкости мужчин с генитальными бородавками, что позволило предполагать, что жидкая среда предпочтительна для передачи вирусной инфекции. Образования в перианальной области часто (но не всегда) связаны с анальными контактами.

Образования на слизистой полости рта могут быть результатом орогенитальных контактов. ВПЧ также может передаваться от матери к плоду, но только в небольшом числе случаев развивается респираторный папилломатоз. Неизвестно, снижается ли риск передачи ВПЧ сексуальному партнёру при деструкции кондилом.

Субклинические формы ПВИ с длинным латентным периодом существуют как у мужчин, так и у женщин.

ФАКТОРЫ РИСКА ПРИ ПВИ
Так как основным путем передачи ВПЧ являются половые контакты, сексуальное поведение - это основной фактор распространения ПВИ. Раннее начало половой жизни, частая смена половых партнёров, а также партнёр, имеющий множественные половые контакты (особенно. за последние 2 года), являются важными факторами риска для ПВИ. Молодой возраст, низкий уровень образования, другие ИППП в анамнезе и курение так же могут быть факторами риска.

Пациенты с иммунодефицитом имеют более высокий уровень заболеваемости ПВИ, чем иммунокомпетентные, хуже отвечают на проводимое лечение, и количество рецидивов у них выше. Риск, связанный с приёмом оральных контрацептивов, не установлен и данные различных исследований - противоречивы.

ПАТОГЕНЕЗ
Остроконечные кондиломы - это доброкачественные опухоли, которые могут регрессировать самостоятельно, без лечения. Пусковым моментом в образовании бородавок является микротравма кожи и слизистых во время сексуальных контактов. Вирус внедряется в одну или несколько базальных клеток, после чего образуется резервуар вирусов. Часто вирус находится в латентной фазе и не выявляется гистологически. В конце латентного периода (от нескольких месяцев до нескольких лет), ДНК вируса начинает размножаться в ядре базальной клетки и развиваются экзофитные бородавки.

Жизненный цикл ВПЧ тесно связан с дифференцировкой эпителиальных клеток. Базальные клетки - единственные клетки, способные размножаться. Внедрение ДНК вируса в ядро базальной клетки вызывает пролиферацию кератиноцитов и кровеносных сосудов, которые формируют бородавку. Когда базальные клетки начинают делиться, происходит миграция клеток к поверхности эпидермиса, где они выравниваются, высыхают и слущиваются. Несмотря на то, что ВПЧ способствует гиперплазии в нижних эпителиальных слоях, образование полностью завершённых вирусных частиц должно быть ограничено верхними слоями эпидермиса. Только высокодифференцированные клетки могут поддерживать репликацию вируса, а выработка генов вируса требуется для продукции белков капсида и вирусных частиц.

Койлоцитоз является проявлением специфического цитопатического эффекта при ПВИ. Поверхностные слои клеток генитальных бородавок могут содержать койлоциты - это зрелые клетки плоского эпителия, содержащие воздушную цитоплазматическую вакуоль, расположенную напротив ядра. Ядро может быть увеличено и гиперхромировано, возможно наличие двойных или множественных ядер. Ультраструктурный анализ позволяет выявлять частицы вируса в ядрах некоторых койлоцитов.
Клинические проявления генитальных бородавок различны. Инкубационный период может длиться до 9 месяцев. В основном осроконечные кондиломы имеют тенденцию к длительному персистированию, то, появляясь, то исчезая. Спонтанный регресс бородавок наблюдается у 10% - 30% пациентов.


КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПВИ
Кондиломы чаще всего локализуются в областях, которые травмируются во время полового акта и могут быть как единичными, так и множественными (особенно у людей с иммуносупрессией и сахарным диабетом) и иметь вид “цветной капусты” или “петушиных гребешков”.

У мужчин наиболее часто поражается головка полового члена, венечная борозда, уздечка, внутренний листок крайней плоти, реже - тело полового члена. Высыпания могут также встречаться на мошонке, в паху, промежности и перианальной области. У женщин, высыпания локализуются в области задней спайки, малых и больших половых губ, клитора, наружного отверстия уретры, промежности, перианальной области, преддверия, девственной плевы, влагалища и эктоцервикса. Область наружного отверстия уретры поражается у 20-25 % мужчин и 4-8 % женщин.

Цвет высыпаний варьирует от розово-малинового до серо-белого. Реже встречаются пигментированные кондиломы.

Кондиломы делятся на три основных типа:
Остроконечные кондиломы - поражают чаще слизистые оболочки (препуциальная область, наружное отверстие уретры, малые половые губы, вход во влагалище, стенки влагалища, цервикс, перианальная область), но встречаются и в области складок (пах, промежность и перианальная область). Они имеют хорошо развитую сосудистую сеть.

Папулезные бородавки - локализуются чаще на кератинизированном эпителии (внешний листок крайней плоти, тело полового члена, мошонка, вульва, лобок, промежность и перианальная область), они часто гиперкератинизированны или пигментированы.
Пятнистые поражения - проявляются как очаговые изменения слизистых оболочек серо-белого, розово-красного или красно-коричневого цвета.

“Гигантская кондилома” (опухоль Бушке-Ловенштейна) - очень редкий вариант папилломовирусной инфекции (вызывается ВПЧ 6 и 11 типов), характеризующийся агрессивным ростом в глубокие слои кожи и слизистых. Сложная гистологическая структура сочетает области доброкачественных кондилом и участки атипичных эпителиальных клеток или хорошо дифференцированной сквамозно-клеточной карциномы. Диагноз опухоли Бушке-Ловенштейна часто требует многократных биопсий, компьютерной томографии или магнитно-резонансного исследования.

В большинстве случаев аногенитальные бородавки бессимптомны, и многие люди не знают о них. Тем не менее, иногда, пациенты жалуются на зуд, жжение, боль и кровоточивость. Наружные кондиломы могут сочетаться с цервикальной или уретральной инфекцией. Субклиническая уретральная инфекция может быть выявлена у 22% мужчин, имеющих остроконечные кондиломы аногенитальной области.

ДИАГНОСТИКА
Методы, используемые для диагностики ПВИ, включают наружный осмотр, цитологический анализ (Рар-мазок), кольпоскопию, гистологический анализ (биопсию) и лабораторные тесты по определению ДНК ВПЧ. Каждый метод имеет преимущества и недостатки, связанные с чувствительностью, специфичностью и приемлемостью для пациента. Аногенитальные бородавки должны быть дифференцированы от папилломатозных образований в этой области, включая анатомические варианты (сальные железы, «жемчужные» папулы полового члена), другие инфекционные образования (широкие кондиломы при вторичном сифилисе, контагиозный моллюск), неоплазмы (Бовеноидный папулёз, опухоль Бушке-Ловенштейна или гигантская кондилома).

 Методы диагностики ПВИ могут быть разделены на классические, включая цитологический метод, гистологическое исследование биоптатов, кольпоскопию, определение антител к ВПЧ и современные методы, подразделяющиеся на неамплификационные: (Southern blot, Dot blot, гибридизация in situ) и амплификационные: Hybrid Capture, ПЦР.  

 Наиболее значимыми характеристиками диагностического теста для скрининга являются чувствительность, приемлемость, легкость в исполнении, хорошая воспроизводимость, безопасность в использовании и низкая стоимость. В связи с этим не все перечисленные методы получили широкое распространение, как в России, так и за рубежом.

Наиболее полно данным требованиям соответствует цитологическое исследование.

 Цитологическое исследование. За рубежом используется окрашивание мазков по Папаниколау (Pap-мазки). Это исследование позволило существенно снизить уровень развития рака шейки матки, особенно в развитых странах.

В нашей стране распространено окрашивание мазков по методу Романовского - Гимза. Использование этого цитологического анализа в скрининговых целях требует углубленного изучения.
Критерием ПВИ при цитологическом исследовании шеечных мазков является наличие в них койлоцитов (клетки с обширной зоной просветления вокруг ядра) и дискератоцитов (клетки с увеличенным темным пикнотическим ядром из поверхностных ороговевающих слоев многослойного плоского эпителия).

Специфической клеткой для этой инфекции является койлоцит, представляющий собой оксифилтноокрашенную клетку эпителия с четкими границами и ясно выраженной перинуклеарной зоной просветления и многочисленными вакуолями в цитоплазме.
При генитальных кондиломах характерными являются акантоз, папилломатоз, гипер- и дискератоз в различных сочетаниях, а также пролиферация клеток базального слоя.

Кольпоскопия. При определении в цитологическом мазке дискариотических клеток необходимо кольпоскопическое исследование с целью подтверждения или исключения существования предракового поражения.
.
Остроконечные кондиломы имеют характерную кольпоскопическую картину. Поражение представляет собой белесые эпителиальные образования с пальцеобразными выростами, придающими им неправильную форму. Наиболее важным диагностическим критерием служит наличие правильной капиллярной сети в выростах, которая выявляется после обработки места поражения 3% раствором уксусной кислоты.   Кольпоскопия рассматривается как наиболее чувствительный клинический метод определения субклинической формы ПВИ.
.
При субклинической форме ПВИ шейки матки атипическая зона трансформации характеризуется такими кольпоскопическими картинами, как ацето-белые поражения, мозаика, пунктация или лейкоплакия.
.
   Гистологическое исследование.
При гистологическом исследовании поражения шейки матки редко бывают однородными и могут наблюдаться все степени диспластических изменений. Субклиническая форма ПВИ сопровождается такими морфологическими особенностями, как акантоз, гиперплазия клеток базального и парабазального слоя многослойного плоского эпителия, пара- или гиперкератоз, клеточные элементы с койлоцитотической атипией. Данные критерии характеризуются разнообразием в отношении диагностики субклинической формы ПВИ. Об этом свидетельствуют данные, об отсутствии единого мнения при исследовании биопсированной ткани.

   Обнаружение ДНК ВПЧ (молекулярно-биологические методы). Стандартом стали молекулярно-биологические методы исследования - Dot-гибридизация и полимеразная цепная реакция (ПЦР), которые могут использоваться для выявления пациенток с повышенным риском развития цервикального рака. В тканях остроконечных кондилом антигены ВПЧ выявляются в 100%. Особенно перспективной представляется мультипраймерная модификация, позволяющая за один анализ из одной пробы определять несколько типов вирусов папилломы человека.

В наши дни в основном используют два основных теста: ПЦР и метод Hybrid Capture. Технология метода Hybrid Capture была разработана фирмой "Digene" (США), поэтому его иногда называют "Digene-тест". Он заключается в ДНК гибридизации в растворе с последующей сорбцией на полистероловой планшете. С применением этих тестов стало возможным определение более чем 70 различных типов ВПЧ, но для клиники перспективным является выявление только канцерогенных типов. Устаревшие тесты, такие как Southern blot и Dot blot, используются крайне редко.

ДНК ВПЧ может быть определена после увеличения числа генов вирусной последовательности путем ПЦР. Метод, основанный на ПЦР, в настоящее время является наиболее широко применяемым и обнаруживает от 10 до 100 копий генома ВПЧ. Одним из условий, определяющим эффективность данного метода, является подбор оптимальных нуклеотидных праймеров, что связано с определенными трудностями в нашей стране. Продукты ПЦР определяются с типоспецифическими зондами, использованием Dot blot гибридизации, Southern blot гибридизации или ТИФА (твердофазный иммуноферментный анализ) на полиэстероловых планшетах. ВПЧ определяется с помощью набора реагентов для обнаружения ДНК ВПЧ 16 и 18 типов методом ПЦР тест-систем Ампли-Сенс ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ, тест-систем «Биоком» (Москва), «Виапол» ИПФ «Литех».

   Чувствительность методов, основанных на ПЦР (например, обратно транскриптазная полимеразная реакция), настолько велика, что позволяет определить Е6 и Е7 онкогенные транскрипты ВПЧ типа 16 даже в тех соскобах шейки матки, в которых не определялись диспластические изменения эпителия.   Современная, так называемая сэндвич-гибридизация в растворе на основе ИФА (иммуноферментный анализ) становится все более доступной (тест Hybrid Capture). Этот тест способен различить наличие ВПЧ серотипов "низкого риска" и "высокого риска" малигнизации. Гибридизация in situ может проводиться с увеличения или без такового числа генов вирусной ДНК. Данный метод позволяет определить место вирусного генома в инфицированных клетках и топографическую локализацию вируса. Однако подобные биологические тест-системы являются дорогостоящими.
Определение антител к ВПЧ. Выявление того факта, что вирус папилломы быка (который в отличие от человеческого, можно сохранить в культуре ткани) имеет общие антигенные свойства с ВПЧ, привело к возможности использования широкого спектра антител для подтверждения присутствия вирусных протеинов в мазках и биоптатах шейки матки.

   Исследования, проведенные в последние годы, позволили определить антитела к определенным серотипам ВПЧ, а также серореактивные области внутри соответствующих протеинов. При клинической форме ПВИ были выявлены антитела к ВПЧ типа 11 в сыворотках пациентов с генитальными бородавками и папилломами гортани. Для ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 и 33, поражающих половые органы, были идентифицированы серореактивные области внутри L1 и L2 протеинов. Кроме того, выявлялись серореактивные области в протеинах Е4 и Е7 ВПЧ.

Серологическая диагностика (ИФА) имеет скорее теоретическую возможность из-за недостаточной специфичности. .
   Представленные диагностические методы имеют как очевидные преимущества, так и недостатки. Исходя из этого, наиболее адекватными для скрининга являются три теста: цитологический, кольпоскопический и ВПЧ-тестирование методом гибридизации. Многие авторы рекомендуют комбинировать данные методы в зависимости от клинической ситуации.

Диагноз при клинически выраженных кондиломах обычно не представляет затруднений и ставится после осмотра (при мелких, трудно различимых высыпаниях рекомендуется использование увеличительного стекла). У 25% женщин также обнаруживаются остроконечные цервикальные и/или влагалищные кондиломы; а у более, чем 50% - плоские бородавки или ЦИН, преимущественно низкой степени. Следовательно, все женщины с кондиломами урогенитальной области должны быть обязательно осмотрены в зеркалах, для исключения вагинальных и/или цервикальных кондилом. При обнаружении высыпаний на шейке матки, должно проводиться обязательное гистологическое исследование под контролем кольпоскопии.

У одной трети пациентов выявляются бородавки перианальной области, так что должен быть обязательно проведен ее осмотр, также как и осмотр прямой кишки при наличии перианальных кондилом.

Проба с уксусной кислотой:
При нанесении 5% уксусной кислоты участки поражения ПВИ в течение нескольких минут окрашиваются в серо-белый цвет. Так как это исследование недостаточно специфично, оно должно использоваться в случаях, когда есть возможность проведения кольпоскопии, или при необходимости определения границ поражения при биопсии и хирургическом лечении.

Ложноположительные результаты встречаются при воспалительных заболеваниях (например, атрофический и склерозирующий лихен, плоский лишай, псориаз, баланопостит и вульвовагинит, экзема, генитальный герпес и микротравмы) и выглядят как ацетобелые очаги с неровными границами.

Лабораторная гистология
При свежих, множественных остроконечных кондиломах нет необходимости в проведении биопсии, но она рекомендуется при атипических проявлениях для дифференциальной диагностики или в любых случаях, когда доброкачественный характер папулезных или пятнистых поражений неясен, например при болезни Боуэна, папуллезе Боуэна и гигантских кондиломах.


Отзывы, вопросы, комментарии врача (0)


Задать вопрос, написать отзыв

Тема:
Имя:
Вопрос, отзыв:
E-mail: