Эффективность иммуномодулирующей терапии панавиром больных псориазом

А.Ф. Савинова, В.Ю. Уджуху, Н.Г. Короткий, Кафедра дерматовенерологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, г. Москва

В настоящее время псориаз, отличающийся широкой распространенностью и частым возникновением в молодом возрасте (1), представляет не только медицинскую, но и серьезную социальную проблему (2, 6). Общепризнанно, что иммуногенез псориаза в значительной степени заключается в развитии гиперпролиферативных процессов в эпидермисе, сочетающихся с воспалительной реакцией в дерме (10, 13). В связи с этим современная терапия псориаза носит патогенетическую направленность - подавление пролиферативных процессов и купирование воспалительных явлений в области пораженной коже (5,7,8). Однако, несмотря на существование значительного арсенала различных методов лечения псориаза, их клиническая эффективность в целом ряде случаев недостаточна (9, 11, 12). Появившиеся в последние годы модификаторы биологического ответа (ремикейд, раптива и др.) не решили проблему терапии псориаза (3, 4, 14). Кроме того, следует учитывать возможность возникновения иммунодефицитного состояния в процессе их применения, а также высокую стоимость лечения, что придает несомненную актуальность дальнейшей разработке новых лечебных методик.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности и безопасности применения панавира, а также особенностей его воздействия на цитокиновый профиль у больных с различными клиническими разновидностями и тяжестью псориатического процесса. Панавир применялся внутривенно медленно, струйно по 5,0 мл 0,004% раствора через 48 часов, на курс 5 процедур, а затем в виде ректальных свечей с содержанием действующего вещества 200 мкг (по одной свече через день, №5).

Всего под нашим наблюдением находилось 35 пациентов (15 женщин и 20 мужчин в возрасте от 19 до 60 лет), находившихся на стационарном лечении в отделении дерматологии 52 клинической больницы г. Москвы. Длительность заболевания варьировала от 4 месяцев до 19 лет, а длительность последнего обострения - от 3 недель до года. Среди провоцирующих факторов наиболее часто отмечались обострения хронических заболеваний, ОРВИ, грипп, психо-эмоциональный стресс. Изучение структуры сопутствующих заболеваний не выявило каких либо особенностей по сравнению со среднестатистическим распределением заболеваний в Европейской части России. Всем больным до лечения были проведены необходимые лабораторные исследования. Чаще всего, вне зависимости от клинической формы заболевания, выявлялись анемия, лимфопения, ускоренное СОЭ, нарушение биохимических анализов крови. У 15 человек диагностирована вульгарная разновидность псориаза. У 10 больных при поступлении в клинику выявлена экссудативная разновидность заболевания. У 3 пациентов наблюдалась застарелая форма заболевания, при которой выявлялись крупные очаги застойного, синюшно-красного цвета с типичным для данного дерматоза шелушением на поверхности и явлениями мощной папулезной инфильтрации. У 4 больных заболевание протекало в виде псориатической эритродермии. У 2 из них наблюдались генерализованные поражения кожных покровов в виде сливной отечной эритемы, располагающейся на инфильтрированном фоне, корочек, чешуек, корко-чешуек, многочисленных поверхностных и глубоких трещин, а также явления общей интоксикации (слабость, адинамия, повышение температуры тела). Определялось также увеличение периферических лимфатических узлов. У 2 больных эритродермия носила парциальный характер и выражалась симптоматикой типичной, для вульгарного псориаза. У большей части пациентов выявлялись положительная изоморфная реакция и недифференцированный тип псориаза.

В соответствии с полученными значениями коэффициента PASI, I группу больных - с легкой степенью тяжести течения заболевания - составили 6 пациентов (PASI = 13,4±1,2). Во II группу вошло 18 пациентов. Среднее значение PASI по группе - 43,7±3,2. 11 пациентов составили III группу, с тяжелым течением заболевания. Среднее значение PASI в этой группе равнялось 71,4±4,9.

Как известно, анализ цитокинового профиля позволяет определить характер нарушений клеточно-опосредованных реакций у больных псориазом.

Проведенные исследования показали, что уровень в сосудистом русле ИЛ-1 и ФНО-α у больных с псориазом значительно превышал аналогичные показатели у здоровых доноров. Так, среднестатистическое значение концентрации ИЛ-1 и ФНО-α в периферической крови больных псориазом составило соответственно 75,6±3,2 и 74,8±3,2 пг/мл, при их отсутствии или наличии лишь в следовых количествах у здоровых доноров (соответственно 26,2±2,1 и 29,4±2,1 пг/мл). Повышенное содержание ИЛ-1 и ФНО-α оказывало стимулирующее влияние на процессы активации лимфоцитов, макрофагов, усиливало миграцию активированных мононуклеаров в очаг воспаления. Выявлено также повышение уровня в крови ИЛ-17 - провоспалительного цитокина, вырабатываемого субпопуляцией Т- хелперов 17 типа (до 1,0±0,1 пг/мл при 0,2±0,05 пг/мл - у здоровых доноров). Уровень ИЛ-8 по сравнению с референтными значениями (18,9±1,9 пг/мл) составил 289,8±22,2 пг/мл. Такой резкий подъем данного цитокина возможно связан с тем, что основной мишенью этого интерлейкина являются нейтрофилы, поступающие в очаги воспаления. На них он действует как хемоаттрактант. ИЛ-4 и ИЛ-6 в сосудистом русле у большинства больных псориазом не определялись или выявлялись в следовых количествах (соответственно 3,9±0,6 пг/мл и 3,4±0,5 пг/мл). В последние годы было показано, что ИЛ-12 является ключевым цитокином для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа. Характер течения и исход многих дерматозов зависят от способности макрофагов продуцировать ИЛ-12. ИЛ-12 служит важнейшим связующим звеном между механизмами неспецифической защиты и специфическим иммунным ответом. Один из важнейших эффектов — способность направлять дифференцировку лимфоцитов Th0 в сторону Th1. Проведенные исследования позволили определить повышение уровня в сосудистом русле ИЛ-12 до пг/мл. Известно, что ИЛ-10 супрессирует выработку провоспалительных цитокинов, ослабляет развитие гиперчувствительности замедленного типа, защищает клетки от апоптоза. Изучение уровня ИЛ-10 дало возможность оценить состояние регуляторного звена иммунной системы. У больных псориазом выявлено выраженное снижение уровня ИЛ-10 до 1,9±0,2 пг/мл при 13,8±1,2 пг/мл - у здоровых доноров. Это свидетельствовало о подавлении регуляторного ответа, что в значительной степени поддерживало хроническое воспаление. При анализе соотношений провоспалительных и противовоспалительных цитокинов выявлено значительное преобладание выработки провоспалительных цитокинов над противовоспалительными интерлейкинами.

Таким образом, проведенные исследования показали важную роль дисбаланса цитокинов в формировании воспалительной реакции при псориазе. Активация Т-хелперов 1 типа наряду с Т-хелперами 17 типа способствовали формированию и хронизации воспалительной реакции у больных псориазом посредством образования нейтрофильных инфильтратов в эпидермисе и активации ангиогенеза.

Результаты повторно проведенных иммунологических исследований свидетельствовали о положительных изменениях в цитокиновом профиле больных под влиянием панавира. Применение панавира способствовало значительному снижению уровня в плазме крови провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО- (соответственно с 75,6±3,2 пг/мл до 31,6±1,5 пг/мл и с 74,8±3,2 пг/мл до 29,4±1,5 пг/мл). Под воздействием панавира содержание в периферической крови ИЛ-8 значительно уменьшилось с 289,8±22,2 пг/мл до 18,9±1,9 пг/мл, что привело к прекращению излишнего накопления нейтрофилов в очагах воспаления. Лечение панавиром способствовало значительному снижению уровня ИЛ-12 и ИЛ-17. Концентрация ИЛ-4 и ИЛ-6 осталась на прежнем уровне. В процессе лечения панавиром у больных псориазом наблюдалось резкое повышение уровня ИЛ-10 до 14,1±1,2 пг/мл при 1,9±0,2 пг/мл – в исходном состоянии. Нормализация содержания ИЛ-10 способствовала восстановлению адекватного регуляторного ответа.

При анализе соотношений провоспалительных и противовоспалительных цитокинов после проведенного лечения выявлена их нормализация, обусловленная значительным снижением выработки провоспалительных цитокинов на фоне повышения уровня противовоспалительных интерлейкинов.

Таким образом, проведенные клинико-лабораторные исследования выявили высокую тропность панавира к иммунокомпетентным клеткам. Результаты проведенных исследований показали, что применение панавира у больных псориазом способствовало нормализации процессов интерлейкинзависимой клеточной кооперации иммунокомпетентных клеток и функциональной активности мононуклеаров, а также оптимизации процессов синтеза и экспрессии цитокинов.

У большинства пациентов, получавших панавир, уже с первых дней лечения отмечалась выраженная положительная динамика в течении псориаза. Так, у больных с легкой степенью тяжести заболевания к 14 дню проводимой терапии наблюдалось полное исчезновение зуда, прекращение периферического роста бляшек, значительное снижение воспалительных явлений, а также интенсивности шелушения. К моменту окончания лечения (14-16 день терапии) медиана PASI уменьшилась в этой группе больных с 13,4±1,2 до 1,6±0,1. Таким образом, PASI снизился более чем на 80 % от исходного уровня.

У 18 больных со средней степенью тяжести заболевания, начиная с 3-4 дня лечения, мы отмечали устойчивую положительную динамику, заключавшуюся в уменьшении зуда, вплоть до его полного исчезновения, прекращении появления свежих высыпаний, исчезновении периферического ободка роста (7-12 день). К 14-16 дню лечения у подавляющего большинства больных наблюдалось выраженное уменьшение инфильтрации в центральной части бляшек и появление псевдоатрофического ободка Воронова. На 18-21 день с момента начала терапии среднее значение PASI уменьшилась с 43,7±3,2 до 2,5±0,4. Причем у 6 пациентов достигнуто клиническое излечение, характеризовавшееся полным регрессом псориатического процесса. Лишь у одного пациента положительных сдвигов в состоянии кожно-воспалительного процесса не выявлено.

У большинства пациентов с тяжелым течением заболевания, получавших лечение панавиром, на 3-4 день терапии отмечались значительное улучшение общего самочувствия, уменьшение зуда, нормализация температуры тела. В последующие дни (7-14) в значительной степени были купированы островоспалительные явления, шелушение, прекратилось вторичное мокнутие. В эти же сроки заканчивалась эпителизация многочисленных поверхностных и глубоких трещин, наблюдалась устойчивая тенденция к уменьшению инфильтрации в области псориатических элементов. В среднем по группе, среднее значение PASI снизилось с 71,4±4,9 до 4,7±0,8. Причем у всех пациентов этой группы был получен клинический эффект. Каких либо побочных действий и осложнений в процессе проводимой терапии выявлено не было.

Выводы:

1.Метод лечения панавиром обладает высокой клинической эффективностью у больных с различными формами и тяжестью течения псориаза, не вызывает побочных действий и осложнений, сопоставим по своим результатам с общепринятыми видами терапии данного дерматоза.
2.Клинический эффект панавира обусловлен нормализацией гуморального ответа вследствие оптимизации интерлейкинзависимой межклеточной кооперации.

ЛИТЕРАТУРА

1.Айзятулов Р. Ф., Юхименко В. В. Значение факторов риска в возникновении и течении псориатической болезни. Вестник дерматологии и венерологии, 2001, N1, с 41-43.
2.Данилов С. И., Нечаева О.С. Медико-социальные факторы риска обострений хронических дерматозов. Российский журнал кожных и венерических болезней, 2005, N1, с 60-62.
3.Короткий Н. Г. Первый опыт применения анти-ФНО-альфа (ремикейд) при лечении тяжело протекающего псориаза. Вестник дерматологии и венерологии, 2003, N1, с 35-36.
4.Курдина М. И. Антицитокиновая терапия псориаза - шаг в будущее. Фарматека. - 2004. – N7, с 59-65
5.Папонов В. Д., Сунцова И. Г., Папонов В. В. Информативность мониторинга больных псориазом по иммунному статусу и экспрессии генома в лейкоцитах крови. Бюллетень эксперементальной биологии и медицины. - 2001. – Т.132, N9-с.247-250
6.Кашутин С. Л., Особенности клинического течения наследственного псориаза. Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2008. - № 1. - с. 27-29
7.Кунгуров Н. В., Филимонкова Н. Н., Тузанкина И. А. Иммуномодулятор полиоксидоний в терапии больных псориатической болезнью //Иммунология, 2003, Т.24- N1-с.38-42
8.Маркушева Л. И., Савина М. И., Полетаев А. И. Ядерные белки крови в иммунопатогенезе псориаза //Иммунология - 2004. – N1-с.39-41
9.Antoni C, Manger B. Infliximab for psoriasis and psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2002, N 20(suppl. 28):122-25.
10. Barker JWN. Pathogenesis and clinic features of psoriasis/ Lancet, 2007, N 370, p.263-271
11.Heydendael V.M., Spuls P.L. Methotrexate versus cyclosporine in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis. N.Engl. J. Med., 2003, N 349, p.658-665
12.10.Griffiths C.E. Immunotherapy for psoriasis: from serendipity to selectivity. Lancet 2002, N 359:p.279-80.
13.Gudionsson J.E.,Johnston A. Immunopathogenic mechanisms in psoriasis. Clin. Experience Immunol, 2004, N 135, p.1-8
14.Nickoloff B.J., Xin H. The cytokine and chemokine network in psoriasis. Clin. Dermatol. 2007, N 25, p.568-573.
15.12.Singri P, West DP, Gordon KB. Biologic therapy for psoriasis: the new therapeutic frontier. Arch Dermatol 2002;N 138:p.657-663.